注射用血塞通对不同中医证型短暂性脑缺血患者微栓子信号的影响❋

史 敏，杨东东△，罗丹青，肖 文，王倩男，宁金丽

(1. 成都中医药大学附属医院神经内科，成都 610000； 2. 成都中医药大学，成都 610000)

【临床基础】

注射用血塞通对不同中医证型短暂性脑缺血患者微栓子信号的影响❋

史 敏1，杨东东1△，罗丹青2，肖 文1，王倩男2，宁金丽2

(1. 成都中医药大学附属医院神经内科，成都 610000； 2. 成都中医药大学，成都 610000)

目的：探讨注射用血塞通对MCA粥样硬化性血管狭窄伴MES阳性TIA患者MES数量的影响。方法：选取98例住院患者随机分成常规治疗组和注射用血塞通组，常规治疗组给予TIA常规二级预防治疗，注射用血塞通组在常规治疗的基础上给予注射用血塞通治疗15 d，比较2组患者治疗前后MES数量及不同中医证型患者治疗前后MES数量，并在第3、6个月随访缺血事件发生率。结果：通过TCD对MES监测，2组MES的数量都明显减少，注射用血塞通组MES数量减少更明显，注射用血塞通组阴虚风动型、风痰入络型患者治疗前后MSE差值明显高于常规治疗组，并在随访中发现，注射用血塞通组缺血性事件发生率明显减少。结论：注射用血塞通增加了常规二级预防，减少MCA粥样硬化性血管狭窄伴MES阳性TIA患者MES数量和缺血性事件发生率。常规二级预防减少阴虚风动型患者MES数量最为明显，注射用血塞通最为明显地增加了常规二级预防减少风痰入络型患者MES数量的作用。

短暂性脑缺血发作；微栓子；大脑中动脉狭窄；注射用血塞通；中医证型

短暂性脑缺血(transient ischemic attacks，TIA)是由于局灶性脑或视网膜缺血导致的神经功能障碍，临床症状持续时间一般不到1 h且没有急性梗死证据的临床疾病[1]。研究表明，TIA患者存在即将发生脑梗死的重大风险，应进行紧急处理[2-3]。颅内动脉粥样硬化性动脉狭窄是缺血性脑血管疾病的主要原因，在黑人、中国人和日本人群中，大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)发生动脉粥样硬化性血管狭窄的发生率最高[4-5]。MCA狭窄部位微栓子(microembolic signal，MES)的存在对再梗死有预测价值。上世纪90 年代，Spencer 等率先报道了应用经颅多普勒(transcranial Doppler，TCD)对颈动脉内膜切除术患者进行术中脑血流的监测，观察到MCA血流中存在固体微栓子，此后在有栓子源的病人如颈动脉狭窄、心脏瓣膜病以及房颤患者中均检测到MES[6]。目前，MES 监测技术已经能够更好地辨认栓子的性质和来源，也能对栓子的多少进行定量研究，可以帮助预测发生栓塞性卒中的风险，并成为评估各种减少栓子数量的预防药物有效性的监测工具[7]。本研究对中医不同证型MCA粥样硬化性血管狭窄的TIA伴有微栓子阳性患者大脑中动脉进行微栓子监测，观察注射用血塞通对MES 的干预效果，以探讨注射用血塞通在缺血性脑血管病预防治疗中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月至2016年5月在成都中医药大学附属医院神经内科就诊住院治疗的TIA患者98例，诊断标准参考文献[8]。其中男性63例，女性35 例，年龄57～ 83 岁，平均年龄63.5。

1.2 纳入标准

(1)患者有高血压、糖尿病、高脂血症动脉粥样硬化等危险因素；(2)TCD诊断为MCA中度以上狭窄(血管阻塞51%～99%)：①收缩期峰值血流速度(VS)>140 cm/s，或平均血流速度(Vm)>80 cm/s,并有杂音和涡流；②VS>160 cm/s或Vm>120 cm/s无杂音和涡流；③VS在140～160 cm/s或Vm在80～120 cm/s，无杂音和涡流，但双侧MCA的Vm不对称，且差值>30%；(3)进行MRA或CTA检查确诊MCA重度狭窄(血管阻塞70%～99%)(见图2)；(4) MES 监测检出阳性;(5)ABCD2评分≥4分;(6)受试患者自愿签署知情同意书。

1.3 排除标准

颈动脉超声检查存在颈动脉狭窄或闭塞以及存在不稳定斑块;有其他原因的栓子，如心源性、颅外大血管狭窄、血液源性；有胃十二指肠溃疡史和胃肠道出血史，入院检查发现肝肾功严重损害的患者；住院期间出现消化道出血、便血、肌病(肌肉疼痛或肌肉无力，且同时伴有肌酸激酶CPK超过正常值上限10倍以上)或肝功异常(ASL和ALT持续升高超过正常值上限3倍以上)；肿瘤患者；注射用血塞通过敏史者；颞窗暴露不清，信号不稳影响监测者；患者居住地点为外省市。

1.4 中医辨证分型

根据《中医内科学》第二版中风病中经络的中医辨证分为风痰入络、风阳上扰、阴虚风动3型[9]。

1.5 分组治疗

患者先进行编号，随后采用统计学软件SPSS 19.0随机分为常规治疗组、注射用血塞通组各49例。

1.5.1 常规治疗组 按照2014年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南给予的控制危险因素，口服抗血小板药物和高强度他汀类药物治疗，具体用药：阿司匹林肠溶片100 mg·d-1，氯吡格雷75 mg·d-1，阿托伐他汀钙40 mg·d-1持续用药90 d。后改为阿司匹林肠溶片100 mg·d-1，阿托伐他汀钙20 mg·d-1长期用药。同时给予相应基础病的常规治疗，住院期间不给予其他含有三七的药物治疗。院内治疗15 d，出院后根据医嘱进行常规用药。

1.5.2 注射用血塞通组 在常规治疗组的治疗基础上给予注射用血塞通(昆明制药集团股份有限公司，国药准字Z20026438)静脉滴注，400 mg·d-1，以5%葡萄糖注射液250 ml稀释后缓慢滴注，治疗1个15 d，其余治疗同常规治疗组。

1.6 TCD检查

图2显示，采用以色列Rimed公司Digi-Lite TMTCD，采用双通道双深度的方法[6]在MCA狭窄段前后开始监测微栓子信号。参照第九届国际脑血流动力学会议制定的MES 识别标准作为微栓子信号判断标准[10]: 短时程< 300 ms、信号强度≥ 3 dB 背景信号，具有多频特点，多数呈单向性，高频部分单方向，低频部分有时可呈双向，伴有低沉噼啪音，双深度的时间差无法计算。检测时操作人员持续监视并记录MES数量，监测结束后将所记录的异常信号在脱机状态下重新进行鉴别，并由有微栓子监测经验的医师对系统记录的MES 进行识别、计数。根据MES 阳性数量将MES分为4 级: 1 ～ 3 个为(+)、4 ～ 7 个为(++)、8 ～ 20个为(+++)、20 个以上为(++++)。全部病例于入院第1天及第16天进行30 min的微栓子监测。

图1 MRA显示TIA患者左侧大脑中动脉M1段重度狭窄

图2 MES监测显示左侧大脑中动脉狭窄段MSE的TCD频谱

1.7 血液检查

住院第1天清晨抽取空腹静脉血进行生物化学检查，应用高效液相色谱法测定血浆总同型半胱氨酸，常规方法测定甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、肝功能、肌酸磷酸激酶、小便常规、大便隐血。

1.8 随访

对研究对象进行门诊随访，记录坚持服药情况以及有无脑缺血事件发生。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 2组基本资料比较

表1显示，2组进行基本特点比较，年龄、收缩压、舒张压、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸进行独立样本t检验，结果表明2组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。年别、既往有TIA发作史进行χ2检验结果表明，2组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。甘油三酯、总胆固醇、糖化血红蛋白进行Mann-Whitney秩和检验，结果表明2组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 中医证型构成比比较

表2显示，通过χ2检验比较2组中医证型构成比，结果表明2组之间差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 MES 监测结果及药物对MES 的影响

2.3.1 表3图3显示，2组治疗前后MES程度分别进行秩和检验差异有统计学意义(P=0.007，P=0.012)。治疗前，2组MES程度进行秩和检验差异无统计学意义(P=0.391)；治疗15 d后，2组MES程度比较差异有统计学意义(P=0.019)。

表1 2组基本资料比较

注：a为t值，b为χ2值，c为z值

表2 2组中医证型构成比比较[例(%)]

图3 用TCD双通道双深度方法检测MCA粥样硬化性血管狭窄TIA患者MCA狭窄段前后微栓子监测信号图注：A.入院第1天进行微栓子监测发现微栓子信号2个；B.常规二级预防基础上加用注射用血塞通治疗15 d后未发现微栓子信号

表3 2组治疗前后MES不同程度比较(例)

2.3.2 药物对不同中医证型MES的影响 2组不同中医证型分别进行治疗前后MSE差值方差分析，差异均有统计学意义(F=4.061，P=0.021；F=3.562，P=0.041)，2组中阴虚风动型治疗前后MSE差值均最大。

表4 2组不同中医证型治疗前后MES数目比较(个

注：与相同证型常规治疗组比较：*P<0.05；与本组风痰入络型比较：#P<0.05

表4显示，2组治疗前后MSE差值进行方差分析，注射用血塞通组比常规治疗组治疗前后MSE差值大，差异有统计学意义(F=6.372，P=0.032)。2组风痰入络型、阴虚风动型治疗前后MSE比较差异有统计学意义(F=4.751，P=0.017；F=4.128，P=0.024)。2组风阳上扰型治疗前后MSE比较差异无统计学意义(F=2.56，P=0.061)。

2.4 甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白治疗前后变化

表5显示，2组治疗前后甘油三酯、总胆固醇分别进行秩和检验，其差异有统计学意义(Z=-2.336,P=0.019；Z=-2.805,P=0.005；Z=-3.687,P=0.003；Z=-4.698,P=0.001)。2组治疗前后低密度脂蛋白分别进行独立样本t检验，其差异无统计学意义(t=1.300,p=0.254;t=0.679,P=0.542)。治疗后，2组甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白进行比较发现，甘油三酯、总胆固醇有统计学意义，而低密度脂蛋白无统计学意义。

表5 2组治疗前后血脂指标比较(mmol/L)

注：与本组治疗前比较：*P<0.05；与常规治疗组治疗后比较：#P<0.05；a为z值，b为t值

2.5 随访结果

表6显示，常规治疗组第3个月与第6个月随访缺血事件发生例数比较差异有统计学意义(χ2=5.021，P=0.026), 注射用血塞通组第3个月与第6个月随访缺血事件发生例数比较差异无统计学意义(χ2=1.323，P=0.259)。第3个月随访2组缺血事件比较差异有统计学意义(χ2=4.561，P=0.031)，第6个月随访2组缺血事件比较差异有统计学意义(χ2=6.952，P=0.016)。

表6 2组第3个月、6个月随访缺血性事件发生的例数[例(%)]

注：与常规治疗组比较：#P<0.05

3 讨论

“中风”最早记载见于张仲景所着《伤寒杂病论》，“中”和“风”结合形象地说明本病临床发病特点，即以猝然昏仆、不省人事，伴有口眼歪斜、言语蹇涩、偏瘫、偏身感觉障碍，或不经昏仆而仅以喁僻不遂等为主要表现，从此以后“中风”作为一个独立的疾病而存在。其病因病机在气血内虚的基础上, 遇有劳倦内伤、忧思恼怒、嗜食厚味等诱因, 进而引起脏腑阴阳失调, 气血逆乱, 直冲犯脑, 形成脑脉闭阻或血溢脉外。本次实验研究对象经中医辨证发现，风痰入络这一中医证型的发病率最高，其次是风阳上扰型、阴虚风动型。现代研究表明，MCA粥样硬化性血管狭窄伴有MES的TIA患者在临床上具有发生脑卒中的极高风险，应及时给予二级预防措施。根据2014年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南给予控制危险因素、口服抗血小板药物、高强度他汀类药物长期治疗[11-12]，但仍有许多患者出现TIA复发和脑卒中，所以仍需要寻更好的预防治疗途径。

在脑血管病的治疗及预防方面,中医药以其疗效肯定、标本兼治、副作用小等优势被广泛应用。其中三七及其制剂广泛用于治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病、心绞痛、缺血性脑血管病、脑出血后遗症等。《本草纲目拾遗》记载，人参补气第一，三七补血第一，味同而功亦等，故称人参三七，为中药之最珍贵者。1997年版《中药大辞典》记载，三七功用补血，去瘀损，止血衄，能通能补，功效最良，是方药中之最珍贵者[13]。三七生吃去瘀生新、消肿定痛，并有止血不留瘀血、行血不伤新的优点；熟服可补益健体。所以根据缺血性中风病的主要病机特点气虚血瘀，三七的益气活血功效对预防缺血性中风病十分对症。现代研究发现，三七总皂苷(PNS)是三七的主要活性成分，PNS有活血化瘀、扩张毛细血管、降低血管阻力和血液黏度、增加脑血管和冠状动脉血流量、改善微循环等作用，对脑血管缺血缺氧损伤、脑缺血/再灌注损伤有保护作用，对脑神经细胞凋亡有抑制作用[14]。相关实验研究表明，PNS能显着抑制兔主动脉内膜粥样硬化斑块形成，具有扩张血管、清除自由基、降低血液黏滞性和改善血液高凝的作用[15]。注射用血塞通主要有效成分是PNS，其作用靶点多、机制复杂，其中抑制血小板聚集是其重要机制[16]。本次研究发现，常规二级预防的基础上加用注射用血塞通可明显减少MCA粥样硬化性血管狭窄，伴有MES阳性的TIA患者第3个月、6个月随访点TIA和缺血性卒中的发生率。

近几年的研究中，关于颈内动脉、颈外动脉和大脑中动脉狭窄的研究已证实，MES对缺血性卒中有预测价值。对于TIA或急性卒中患者，微栓子监测可提示栓子来源和MES数量，并能帮助评估各种减少MES数量预防药物的有效性[17]。本次实验运用微栓子监测发现，常规二级预防的基础上加用注射用血塞通在降低MES的程度以及体内甘油三酯、总胆固醇量上更为明显。实验结果说明，注射用血塞通有加强常规二级预防、减少MES数量的作用，且加强了对于血脂的管理。常规二级预防不同程度地减少3种中医证型患者MES数目，最明显的为阴虚风动型患者，注射用血塞通加强了常规二级预防减少3种中医证型患者MES数目的作用，最明显的为风痰入络型患者。

本研究存在的不足之处是随访时间仅为6个月，样本量相对小，结果可能会有偏差，故有待进一步延长随访时间和增大样本量进行更深入的研究，才能得出更有力的依据。

[1] ALBERS G W, CAPLAN L R, EASTON J D, et al. Transient ischemic attack—proposal for a new definition[J]. New England Journal of Medicine, 2003, 348(16):1607-1609.

[2] ROTHWELL P M, WARLOW C P. Timing of TIAs preceding stroke: time window for prevention is very short[J]. Neurology, 2005, 64(5):817-820.

[3] HILL M D, YIANNAKOULIAS N, JEERAKATHIL T, et al. The high risk of stroke immediately after transient ischemic attack: a population-based study[J]. Neurology, 2004, 62(11):2015-2018.

[4] WRAY S H. Visual Aspects of Extracranial Internal Carotid Artery Disease[M]∥ Amaurosis Fugax. Springer New York, 1988:72-80.

[5] CAPLAN L R, FAZIO G P, REDBERG R F, et al. Atherosclerotic Disease of the Aortic Arch and the Risk of Ischemic Stroke[J]. New England Journal of Medicine, 1994, 331(22):1474-1479.

[6] 高山. 经颅多普勒超声(TCD)的诊断技术与临床应用[M]. 北京：协和医科大学出版社, 2004：89-104.

[7] MARKUS H. Transcranial Doppler detection of circulating cerebral emboli. A review. [J]. Stroke, 1993, 24(8):1246-1250.

[8] 中医内科学[M].北京:中国中医药出版社，2007：167-178.

[9] SPENCER M P, THOMAS G I, NICHOLLS S C, et al. Detection of middle cerebral artery emboli during carotid endarterectomy using transcranial Doppler ultrasonography[J]. Stroke, 1990, 21(3):415-423.

[10] LI J, WANG Y, WANG D, et al. Glycated albumin predicts the effect of dual and single antiplatelet therapy on recurrent stroke[J]. Neurology, 2015, 84(13):1330-1336.

[11] JOHNSTON S C, ROTHWELL P M, MAI N H, et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack[J]. Lancet, 2007, 369(9558):283-292.

[12] PMGILES R. A simple score (ABCD) to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack[J]. Dkgest of the World Latest Medical Information, 2005, 366(9479):29-36.

[13] 中药大辞典[M]. 上海：上海科学技术出版社, 1997：289-364.

[14] 中华医学会神经病学分会. 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014[J]. 中华神经科杂志, 2015, 48(4):68-74.

[15] 刘抒雯, 刘敬霞, 虎喜成,等. 三七总皂苷治疗缺血性脑卒中研究进展[J]. 中国实验方剂学杂志, 2015，52(15):217-220.

[16] 吴秀娟, 张洪亮, 刘海玉,等. 微栓子信号在症状及无症状大脑中动脉狭窄者中的差异[J]. 中国卒中杂志, 2014, 9(5):433-439.

[17] COULL A J, LOVETT J K, ROTHWELL P M. Population based study of early risk of stroke after transient ischaemic attack or minor stroke: implications for public education and organization of services[J]. Bmj, 2004, 328(7435): 326.

InfluenceofXuesaitongInjectiononTheDifferentTCMSyndromesofMicroembolicSignalofPatientswithTIA

SHI Min1, YANG Dong-dong1△, LUO Dan-qing2, XIAO Wen1, WANG Qian-nan2, NING Jin-li2

(1.TeachingHospitalofChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610000,China; 2.ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610000,China)

Objective：To explore the xuesaitong injection for MCA atherosclerotic vascular stenosis with MES, the influence of the number of MES in TIA patients.Method: Select 98 cases of hospitalized patients, randomly divided into conventional treatment group and the injection group, routine treatment group was given TIA conventional secondary prevention treatment, injection group was given Xuesaitong injection treatment on the basis of convention treatment for 15 days. Compares two groups of patients before and after treatment of MES, and different type of syndrome before and after treatment in patients with number of MES, and ischemic events nate in 3, 6 months follow-up.Result: Through TCD monitoring of MES, both groups decreased significantly, the number of MES of injection group of MES decreased more significantly, injection group of Yin deficiency type pneumatic type, wind phlegm into complex before and after treatment in patients with MSE difference significantly higher than the conventional treatment group, and during follow-up found that injection group significantly reduce the incidence of ischemic events.Conclusion：Xuesaitong Injection increased blood routine secondary prevention to reduce the MCA atherosclerotic vascular stenosis with MES positive patients with TIA MES number and incidence of ischemic events. Conventional secondary prevention to reduce the number of patients with Yin deficiency type pneumatic MES is the most obvious, the Xuesaitong injection increased blood routine secondary prevention to reduce the patients with wind phlegm into the complex number of MES most obviacsly.

Transient ischemic attacks; Microembolic signal; Middle cerebral artery; Xuesaitong Injection; TCM Syndrome Types

R743.31

B

1006-3250(2017)10-1413-04

国家中医药管理局(JDZX2012133)-糖尿病合并缺血性卒中急性期中西结合规范化治疗方案的临床评价研究

史 敏(1987-)，女(土家族)，四川成都人，住院医师，医学硕士，从事中西医结合神经内科脑血管疾病的临床与研究。

△通讯作者：杨东东(1968-),女，四川成都人，主任医师，医学博士，从事中西医结合神经内科脑血管疾病的临床与研究,Tel：1891883801，E-mail：1241886168@qq.com。

2017-04-24