高 雅，安 宏，徐旻灏，黄江鹏，徐世杰
(中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)
1 药物警戒表述的概念
上世纪70年代，药物警戒一词首次由法国医药学家提出，其所指最初基本属于药品不良反应(adverse drug reaction, ADR)监测的范畴[1]。经过40余年的实践，药物警戒的含义已扩展为包括 ADR监测在内的从药物研发到生产、从上市到临床应用的整个药物生命周期的监控与警示。
药物警戒表述是对药物安全性信息的描述，旨在指导医药工作者和患者合理使用药物，便于追踪药物警戒信息。狭义的药物警戒表述仅涉及药物的毒性、不良反应、禁忌和注意事项等，而广义的药物警戒表述内容应包括与药物安全相关的药物组成、功能主治、药理毒理研究、制剂工艺、不良反应、配伍禁忌和注意事项等诸多方面。
2 药物警戒表述的意义
自古及今，由药物带来的危害不计其数：沙利度胺曾造成大量新生儿畸形的悲剧，苯乙双胍曾因较高的乳酸酸中毒风险而退市，罗格列酮因增加心血管疾病风险而在欧洲退市，而每年因药物安全问题而夭折于研发阶段的新药更是不计其数。全面而深入的药物警戒表述，一方面可规范制药企业的研发和生产行为，从源头上保证用药安全，另一方面也便于药品上市后ADR信息的收集。
近20年来，随着物流业和互联网技术的发展，人们求医问药的方式发生了巨大转变。由于患者缺乏医药专业知识而导致的药物误用和滥用给药物警戒工作提出了新的挑战。准确的药物警戒表述不仅有助于医药工作者评估治疗的风险与收益，更是保证患者用药安全的最后一关。
3 中药药物警戒表述概况
中医学自古重视用药安全问题。《素问·五常政大论》即载：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九”，对毒性药物的分级和使用提出了规范。《素问·腹中论》亦有“石药发癫，芳草发狂”的药物不良反应记载。在妊娠禁忌方面，《素问·六元正纪大论》提出“有故无殒，亦无殒也”的妊娠用药原则。《神农本草经》将药物分为上中下三品，以四气五味标识药性，以有毒无毒对毒性分级，便于医者正确用药，降低用药风险。《伤寒杂病论》针对不同体质和病症，提出了禁汗、禁吐、禁下等治疗禁忌。《神农本草经》提出的药物配伍“七情”对中药配伍禁忌理论作了系统阐述，为历代医家所宗。唐宋以降，随着“十八反”“十九畏”逐渐成型，中医对配伍禁忌的认识也日趋成熟。这些极具中医药特色的安全用药理论构成了中药药物警戒的雏形。
中药药物警戒是现代药物警戒理论与传统中药药物警戒结合的产物[2]。与一般药物警戒不同，传统中医理论与临床特色贯穿于中药药物警戒研究始终。中药特有的性味归经、证候禁忌和配伍宜忌等都是现代药物警戒研究不能替代的。因而，在中药药物警戒表述中，既要结合现代药物警戒理论，又不能脱离中医理论与临床特色。
通过整理《中国药典》2015版一部收载的618种中药材及饮片[3]的药物警戒表述可以发现，尽管所有药物均有药物警戒表述，但多数表述内容过于简单，如妊娠警戒中仅有“禁用”“忌用”或“慎用”的简单标识，对药理毒理的描述也仅限于传统的性味归经及有毒无毒。在配伍警戒方面，仅涉及“十八反”“十九畏”等传统配伍禁忌，却未见相关现代研究。
表1显示，其次，药物警戒表述不够规范。在毒性标识方面，部分有毒药物如木通、山慈姑之类未标明毒性，而如川楝子、小叶莲之类虽标明有毒却无相关警戒。注意事项的描述亦存在同样问题，如青叶胆标明虚寒者慎服，而川楝子、板蓝根之类苦寒药物却无相关警戒。另外，个别药物缺少性味归经描述(颠茄草)，而用法用量和贮藏要求信息亦缺(蔓荆子、颠茄草、赭石)。
表1 《中国药典》2015版一部中药材及饮片药物警戒表述 (%)
表2显示，通过对《中国药典》2015版一部收载的1933个中药成方制剂和单味制剂[3]的药物警戒表述整理可见，所有药物均有详略不一的药物警戒表述，且表述内容多样，不仅有体现传统特色的证候警戒，亦有现代药物警戒的内容。整体上虽较《中国药典》2005版有所改善[4]，但表述内容简单的情况仍然存在。其次，部分药物同名，处方组成亦相同，仅剂型有一定区别，但是二者的注意事项却不同，如心脑康片下未列“注意事项”，而心脑康胶囊下则注明“孕妇禁用”；再如连花清瘟片和连花清瘟颗粒下无“注意事项”，而连花清瘟胶囊下则标明“风寒感冒者慎服”。此外，部分药物警戒表述缺失，如安儿宁颗粒存在毒性药物却未标明相关警戒内容。
表2 《中国药典》2015版一部中药成方制剂和单味制剂药物警戒表述 [种(%)]
注：常规警戒指“忌辛辣、油腻”或“饮食清淡”等一般注意事项。
鉴于《中国药典》的重点在于记载药品的标准与规格，而非临床应用，我们又对《国家基本药物临床应用指南(中成药)2012版》中223种中成药(含附方)的药物警戒表述进行了整理。表3显示，证候警戒表述占比达82.96%，表明中药药物警戒表述仍具有鲜明的中医药特色，而对药理作用的描述亦占93.27%，体现了现代药物警戒研究的要求。
表3显示，目前，药物警戒表述内容简单的问题依然存在。首先，尚有15种中成药未标明药理作用，而已标明的208种中成药的药理作用描述简单，远不及化学药品的相关表述内容丰富。其次，不良反应表述仅占不到50%，且内容多为个案报道，缺乏大样本研究结果。再次，一般饮食警戒表述占比达86.55%，涉及内外妇儿各科疾病，而其内容仅为“忌食辛辣、油腻，饮食清淡”等，缺乏特异性。此外，季德胜蛇药片和云南白药气雾剂缺少方解，而云南白药、云南白药膏、云南白药酊则同时缺少药物组成和方解。
表3 国家基本药物临床应用指南(中成药)2012版药物警戒表述 [种(%)]
注：表中所列“配伍禁忌”中不包括“十八反”“十九畏”等传统配伍禁忌，因其已在《国家基本药物临床应用指南(中成药)2012版》的总论中有集中论述
由上可知，尽管我国有数百种中药饮片及数千种中药成方制剂，但在中药药物警戒表述上仍远远落后日本汉方药，更遑论化学药品。在内容上，中药药性和传统禁忌仍是中药药物警戒表述的主体，而现代药物警戒表述受限于基础和临床研究普遍简单甚至缺如。无论是《中国药典》还是《国家基本药物临床应用指南》，无一列出独立的中药毒理研究，亦无药代动力学表述。这些中药药物警戒表述问题不仅会影响医生合理用药，更易使患者产生中药毒副作用小或无毒副作用的错误认识。
4 建立中药药物警戒法规的对策与建议
4.1 从源头加强中药安全管理
中药制剂常常由天然药物直接或间接加工而成，其质量控制较单一成分的化学药物而言更加困难。不规范的中药材种植和加工不仅影响药效，亦可能因药材质量或炮制不当而产生无法预料的用药安全问题[5]，对药品不良反应追踪造成困难。将中药材质量监控纳入中药药物警戒体系，一方面有助于从源头保证中药用药安全，另一方面也可扩大中药不良反应的追溯范围。
4.2 加强经典成药的ADR监测
经典成药一般指中医药在发展过程中形成的历史悠久、疗效确切、工艺成熟、大众公认的中药成方制剂。这些经典成药组方严谨，经过数百乃至上千年的临床实践，与其他中成药相比疗效更可靠，安全性更高。对于已经上市的经典成药，不妨采取“老人老办法”的规定，一方面在深入药理毒理研究的基础上继续在药品市场流通，另一方面应完善中药药物警戒体系，加强ADR监测，重视基层药店执业中药师在药物警戒中的作用，重视非处方中成药不良反应的收集和上报，并从被动监测向主动监测过渡。
4.3 提高新药上市的标准
中药新药开发是中医药现代化的重要环节，与经典成药不同，其疗效和安全性未经过长期历史实践检验，因此首先应提高“入门”标准。中药新药的开发，在保持中医特色的理法方药基础上，可效仿美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)对新药的审批机制，要求完善的药效、药理、毒理和药代动力学等报告。其次，对于上市后的中药新药还要加强ADR再评价，对不良反应严重的药物予以退市。对于剂型不同的经典成药二次开发，要采取与新药相同的标准，增强质量控制，防止资源浪费和无序竞争。
4.4 完善中药药物警戒表述规范
国家对中药药物警戒表述规范早有相关规定，如2006年国家食品药品监督管理总局发布的《中药、天然药物处方说明书撰写指导原则》，即对中药说明书必备的内容和表述规范作了具体要求，然而实际情况并不乐观。如对不良反应、禁忌和注意事项不清楚的仍允许以“尚不明确”来表述，对未进行妊娠妇女用药、儿童用药、老年用药、药物相互作用、临床试验、药理毒理和药代动力学等研究甚至允许“可不列此项”。与如此多的“网开一面”相比，某些药物警戒表述又显得繁复而缺乏针对性，如“饮食宜清淡，忌油腻”等一般饮食禁忌适用于大部分疾病，近乎养生调病大纲，而何为清淡、何为油腻又无明显界限，将这类药物警戒表述不加选择地列入绝大部分中药制剂毫无必要。
