曾宝珠 朱冠琳 黄嘉敏 庄佳玲 李江滨 何冬梅
（1.广东医学院，广东 东莞523808；2.惠州市中医医院，广东 惠州516001）
卵巢早衰（premature ovarian failure, POF）是指月经初潮正常或延迟，第二性征发育正常的女性，在40 岁之前出现闭经及性器官萎缩，并伴有卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平升高，雌激素（以雌二醇为代表，E2）水平降低的综合征。 POF 在一般人群中患病率为1%-3%，多为散发，亦有家族聚集性出现，40 岁之前人群发病率为1%，30 岁之前发病率为0.1%。在原发性闭经患者中有10%-28%为卵巢早衰，继发性闭经患者患此病的概率大概为4%-18%，而所有闭经患者中约2%-10%为POF。近年来我国卵巢早衰发病率呈逐年升高且向低年龄女性发展的趋势。 卵巢早衰的治疗方法主要有：中医治疗和西医治疗。 西医治疗包括激素替代治疗（HRT）、诱导排卵、辅助生殖技术、保存卵巢功能，卵巢异体移植、免疫抑制治疗；中药治疗包括中药汤剂治疗和针灸治。纯激素替代疗法易增加患子宫内膜癌和乳腺癌的机率而较长时间临床应用的依从性较小。 近年的研究报道提示，补肾法在POF 的治疗中起到标本同治作用，疗效优于纯西药激素替代疗法且副作用小。 然而，目前国内外的研究多是独立的，小样本的临床研究，因此， 有必要对补肾法和单纯西药激素疗法治疗POF 进行Meta 分析，以便为临床制定合理的治疗方案提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 纳入标准
（1）公开发表的补肾法治疗POF 的临床随机对照实验；（2）干预措施：治疗组使用补肾法治疗，对照组使用西医激素治疗；（3）有明确的纳入标准和/或排除标准；（4）疗效标准选治愈、显效、有效、无效作为疗效指标，指标包含症状改善和血清激素测定。
1.1.2 排除标准
（1）未将补肾法治疗与西医激素常规治疗进行对照的文献；（2）非临床随机研究的文献；（3）剔除重复发表文献或个案报道；（4）原始研究中提供的数据，本研究不适宜应用或转化者。
1.2 文献检索
计算机检索1980 年1 月至2014 年1 月中国生物医学文献数据库（CBM）、中国科技期刊数据库（维普）、万方数字化期刊全文数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、eBook，有关补肾法治疗卵巢早衰临床随机对照研究文献。中文检索词为：卵巢早衰、补肾法、随机对照实验；英文检索词为：premature ovarian failure ；tonyfying kidney； randomized controlled trail。
1.3 文献检索方法
由两位研究者共同制定文献的检索标准后，独立阅读所获文献的文题、摘要进行初步筛选，并进一步阅读全文进行复筛，判断其是否符合纳入排除标准，意见不一致时双方讨论解决或第三者判断。
1.4 文献质量评价
参照Jadad 评分法对纳入的临床随机对照试验进行方法学质量评价，具体方法如下：随机序列的产生恰当为2 分，不清楚为1 分，不恰当为0 分；盲法恰当为2 分，不清楚为1 分，未描述为0 分；撤出与退出，描述为1 分，未描述为0 分，总分1-3 分3 为低质量研究，4-5分为高质量研究。
1.5 统计分析
采用Review Manger5.0 软件对纳入的研究进行Meta 分析。 计数资料采用比数比（OR）及其95%的可信区间。 各研究区间异质性分析采用检验，检验水平设定为a=0.05，即P＜0.05 时研究间存在异质性，同时采用对异质性进行定量分析，其显着性水平设定为50%，即＞50%时，研究间的异质性较大。 当纳入的研究数据不能进行Meta 分析时，则仅作描述性的定性分析。
1.6 分析指标
疗效采用治愈、显效、有效、无效标准。
2 结果
2.1 检索结果
初检索398 篇，经阅读文献题目和摘要，排除重复发表及明显不符合纳入标准的文献，排除非随机对照研究，再对不确定的通览全文、复筛，最终纳入7 篇，包括605 例患者。
2.2 纳入研究的一般规律
其中对照的激素药物选择：7 篇纳入文献中有3 篇选用安宫黄体酮和结合雌激素（倍美力），两篇采用安宫黄体酮和戊酸雌二醇（补佳乐），1 篇采用安宫黄体酮和己烯雌酚，1 篇仅用佳荣片。
2.3 纳入研究文献质量评价
纳入的7 项临床随机对照试验中有5 篇未描述具体的随机方法，仅有2 篇为随机数字表法；7 篇文献均未提及是否采用了盲法7 篇中有4 篇对随访/失访进行描述。 7 项临床随机对照试验菌为低质量文献，纳入研究的质量评估结果见表1。
表1 纳入研究的质量评价
2.4 血清激素水平的比较（FSHE）
2.4.1 FSH
7 项研究进行了补肾法治疗与HRT 对FSH 疗效的比较。 异质性检验显示，组间存在差异性（P=0.002,=91%）,故采用随机效应模型进行效应量的合并。每个试验中使用同一种标准方法测量（U/L），故采用Mean Difference 表述效应量。 Meta 分析结果见图1。 两组FSH 疗效有统计学差异[P＜0.00001，WMD=1.42，95%CI（0.50，2.34）]。 菱形位于无效线右侧提示在降低FSH 疗效方面补肾法治疗优于HRT。
图1 补肾法治疗与HRT 治疗POF 的FSH 疗效的比较森林图
2.4.2 E2
7 项研究进行了补肾法治疗与HRT 对E2 疗效的比较。 异质性检验显示，组间存在差异性（P＜0.00001,=98%）,故采用随机效应模型进行效应量的合并。Meta 分析结果见图2。两组E2 疗效差异有统计学意义[P＜0.00001，WMD=5.89，95%CI（4.20，7.59）]。 菱形位于无效线右侧提示在提高E2 疗效方面补肾法治疗优于HRT。
图2 补肾法治疗与HRT 治疗POF 的E2 疗效的比较森林图
2.5 总有效率
7 项研究进行了补肾法治疗与HRT 对POF 总有效率的比较。 异质性检验显示，组间存在差异性（P=0.02,=62%）,故采用随机效应模型进行效应量的合并。 Meta 分析结果见图3。 两组总有效率差异具有统计学意义[P＜0.00001，95%CI（1.98，4.27）]。 菱形位于无效线右侧提示在总疗效方面补肾法治疗优于HRT。
图3 补肾法治疗与HRT 治疗POF 的总有效率的比较森林图
2.6 临床体征改善
7 项研究进行了补肾法治疗与HRT 后临床体征改善率的比较。异质性检验显示，组间存在差异性（P=0.02,=61%）,故采用随机效应模型进行效应量的合并。 Meta 分析结果见图4。 两组临床体征疗效差异有统计学意义[P＜0.00001，95%CI（3.15，4.86）]。 菱形位于无效线右侧提示在治疗POF 临床体征方面疗效补肾法治疗优于HRT。
图4 补肾法治疗与HRT 治疗POF 的临床体征疗效的比较森林图
2.7 倒漏斗图分析
偏倚出现的原因以发表偏倚居多， 而且发表偏倚势Meta 分析追常见的系统误差。 因此，在Meta 分析中不许对发表偏倚进行讨论。 漏斗图从直观上识别发表偏倚的有无。若没有偏倚，呈对称新的漏斗状；相反，图形不对称有偏向，提示存在发表偏倚。 运用Review Manager 5.0 分别对每组纳入研究进行漏斗图分析。 补肾法治疗与HRT 治疗POF 的FSH 疗效、E2 疗效、总有效率的比较漏斗图显示不对称，故可为纳入的研究存在发表偏倚和选择性偏倚。
3 讨论
3.1 补肾法治疗卵巢早衰的疗效和安全性的分析
7 项文献的合并分析结果表明补肾法治疗卵巢早衰在血清激素水平及总有效率均高于单纯西医激素疗法， 差异有显着统计学意义。分析的结果显示补肾法治疗卵巢早衰确实较单纯的西医激素替代疗法明显优势，因此在临床上治疗POF 可推荐治疗补肾法疗法，即取补肾法辨证论治，可获得较好的疗效。
3.2 论证强度
3.2.1 随机方法
本研究纳入的7 个研究。 尽管军描述为随机试验，但具体给出随机方法的仅3 篇，其中一篇按就诊顺序进行随机。 按就诊顺序的随机方法不充分。
3.2.2 盲法
所有文献均未提及盲法实施。因临床的结果容易受调查调查者与研究对象可能试验偏倚。为避免此种偏倚，在收集资料与观察结果，应尽可能地实施盲法。
3.2.3 随访
随访能反映病人的依从性和治疗方案的长期效果和不良效应。有4 篇文献提及随访，其余文献均未描述失访及退出病例，存在很大的随访偏倚，使结果的说服力和可信度有所降低。
3.2.4 影响结果解释的因素
中药汤剂治疗的中草药类型、剂量、剂型和疗程不完全统一，对照组激素替代治疗的药物在选择、剂量、剂型和疗程不完全统一，造成结果的可比性存在偏倚。
3.3 本研究结果对治疗和研究POF 的意义
现代医学认为卵巢早衰的发病因素主要为：遗传因素、自身免疫性疾病、酶缺陷、感染、医源性因；中医认为卵巢早衰与肝脾肾三脏有关，主要责之于肾，清代《傅青主女科》云：“然则经水早断，似乎肾水衰涸，经水出诸。目前多以激素替代疗法治疗，但分析结果显示有关POF的治疗结果补肾法比单纯西医激素治疗效果更为好， 且副作用少，建议临床在治疗POF 患者是采用补肾法治疗。 但本研究也显示出资料的局限：补肾法和单纯激素治疗POF 的不良反应还有待进一步观察。期望有更多遵循随机、双盲法的相关原则，在方法学部分详尽描述，大样本、高质量的相关临床研究，进一步探讨补肾法治疗卵巢早衰的疗效与安全性。
［1］乔东爽.卵巢早衰中医用药规律的文献研究[D].北京中医药大学,2013.
［2］任小青,谭毅.卵巢功能早衰治疗的研究进展[J].中国临床新医学,2011,4(8):808-811.
［3］余卉姣.补肾填精方治疗卵巢早衰的临床观察[D].湖北中医药大学,2010.
［4］孙百荣.补肾益精延衰汤治疗卵巢早衰的临床研究[D].山东中医药大学,2008.
［5］杜嫦燕,柴洪佳,邹志洁.补肾养阴汤治疗卵巢早衰40 例临床观察[J].新中医,2010,41(10):49-50.
［6］杨丽,赵苏萍,黄月娜,等.补肾益气胶囊治疗卵巢早衰临床效果观察[J].中国妇幼保健,2012,27(32):5196-5199.
［7］高慧,夏天,韩冰,等.中药补肾调冲方治疗卵巢早衰的临床研究[J].辽宁中医杂志,2007,34(11):1557-1560.
［8］杨晓棠.自拟补肾汤治疗卵巢早衰临床观察[J].中国临床研究,2011,24(02):157-158.
［9］郑纯,余娜,王玉兰.补肾调肝活血方治疗卵巢早衰30 例临床观察[J].湖南中医杂志,2009,25(3):40-42.
［10］雷彦.卵巢功能早衰的病因及治疗进展[J].蛇志,2013,25(2):205-207.
