胃泌素释放肽前体在小细胞肺癌中的表达水平及其意义

吴培生，徐爱晖

小细胞肺癌(SCLC)是一种未分化、恶性程度高、病因复杂的肿瘤，其化疗效果较好，如能早期发现并治疗，可提高患者生存时间[1]。神经元特异性烯醇化酶(NSE)[2]是参与糖酵解的关键酶，大多以二聚体形式存在，主要存在神经组织和神经内分泌组织中，在来源于神经细胞的肿瘤组织中也会有所升高。SCLC具有神经内分泌细胞的特性，因此SCLC患者血清常过量表达NSE[3]。1982年，Carney等[4]首先报道NSE可作为SCLC的标志物，但其灵敏度和特异度仍不够理想[5]。胃泌素释放肽前体(ProGRP)是近年研究比较热门的肿瘤标记物。本研究通过检测不同肺部疾病患者血清ProGRP与NSE水平，了解ProGRP在SCLC中的表达水平及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年5月—2013年5月安徽医科大学第一附属医院收治的初诊SCLC患者88例为SCLC组、非SCLC患者84例为NSCLC组、肺部良性病变患者50例为良性病变组，另选择同期在本院行体检健康者40例为对照组。其中SCLC组男71例，女17例；年龄32～84岁，平均(52±12)岁；根据美国退伍军人管理局系统医院的分期标准，局限期49例(SCLC局限于同侧胸腔、纵隔和锁骨)，广泛期39例(病变超出局限期范围)。NSCLC组男52例，女32例；年龄36～80岁，平均(48±17)岁；根据病理检查结果，鳞癌50例，腺癌34例。良性病变组男40例，女10例；年龄36～55岁，平均(40±9)岁；肺炎20例，支气管哮喘10例，慢性支气管炎10例，肺结核5例，间质性肺病5例。对照组男25例，女15例；年龄25～60岁，平均(36±21)岁。4组性别、年龄比较，差异无统计学意义(χ2=7.897，P=0.876；F=5.997，P=0.060)。

1.2 方法 于清晨采集受试者静脉血3 ml，在离心机中以3 000 r/min离心5 min，离心半径13.5 cm，保留血清，置于-20 ℃冷藏，注意避免反复冻融。采用ELISA法检测血清ProGRP(参考范围：0～65 ng/L)，试剂盒购自日本株式会社先端科学研究所；采用放射免疫法检测血清NSE(参考范围：<15 ng/L)，免疫放射分析试剂盒购自北京北方生物技术研究所，操作步骤严格按照说明书。

1.3 治疗方法 SCLC患者均采用EP方案，5%葡萄糖250 ml+足叶乙甙0.1 g，5%葡萄糖250 ml+顺铂30 mg，1次/d，连续静脉滴注5 d，1个疗程为21 d。根据患者治疗后病情情况分为缓解期(肿瘤病灶完全消失或病灶消退>50%)、好转期(病灶缩小25%～50%)和进展期(病灶增大>50%或出现新的病灶)。观察2个疗程后不同时期患者血清ProGRP水平。

2 结果

2.1 各组血清ProGRP和NSE水平比较 4组血清ProGRP和NSE水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，其中SCLC组和NSCLC组血清ProGRP和NSE水平均高于对照组和良性病变组，差异有统计学意义(P<0.05)；SCLC组血清ProGRP和NSE水平均高于NSCLC组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 各组血清ProGRP和NSE水平比较Table 1 Comparison of ProGRP and NSE levels among different groups

2.2 SCLC局限期和广泛期血清ProGRP和NSE水平比较 SCLC广泛期血清ProGRP和NSE水平均高于SCLC局限期，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 SCLC不同时期治疗前后血清ProGRP水平比较 24例患者因不能耐受或自动放弃治疗，剩余64例患者。其中缓解期34例，好转期20例，进展期10例。治疗前SCLC缓解期、好转期和进展期ProGRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后SCLC缓解期、好转期和进展期ProGRP水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中进展期ProGRP水平均高于缓解期和好转期，差异有统计学意义(P<0.05)。缓解期、好转期治疗后ProGRP水平均低于治疗前，进展期ProGRP水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表2 SCLC不同分期血清ProGRP和NSE水平比较 Table 2 Comparison of ProGRP and NSE levels among SCLC patients with different stages

表3 SCLC不同时期治疗前后血清ProGRP水平比较Table 3 Comparison of ProGRP levels among SCLC patients with different stages before and after treatment

3 讨论

有研究证明低水平的GRP可以刺激SCLC细胞DNA合成，因此GRP被认为是SCLC的自主生长因子[6]，但由于肽链端解酶能快速降解GRP，所以很难在血清中检测GRP，限制其在临床的应用[7-8]。1994年，Miyake等[9]证明ProGRP是一种更加稳定的GRP前体，是SCLC的特异性肿瘤标志物，被广泛应用于临床。1996年，日本开始将ProGRP应用于临床SCLC诊断、疗效观察和复发的检测[10]。Molina等[11]研究结果显示，ProGRP诊断SCLC局限期的灵敏度为58.3%，广泛期的灵敏度为95.5%。Shibayama等[12]研究结果提示，ProGRP和NSE诊断SCLC的灵敏度分别为56.5%和20.3%。Schneider等[13]研究结果提示，ProGRP和NSE诊断SCLC局限期的灵敏度分别为72.2%和66.7%。可见在早期SCLC诊断中ProGRP效果优于NSE。本研究结果显示，SCLC广泛期血清ProGRP水平高于SCLC局限期，提示ProGRP可作为SCLC分期辅助依据。

有研究发现，SCLC复发前20 d NSE水平开始升高，而ProGRP水平在SCLC复发前35 d即已开始升高[14]。Chen等[15]研究发现，治疗后处于缓解期和好转期的SCLC患者ProGRP水平下降45.9%，而治疗后处于进展期患者ProGRP水平上升约103.1%。本研究结果也证实，治疗后处于进展期SCLC患者ProGRP水平显著高于稳定期及缓解期患者。由上可见，ProGRP水平可反映治疗效果及预测复发。

值得注意的是，ProGRP的分子量为10.9～13.6 ku，带中性电荷，属易通过肾小球的物质，在肾功能障碍患者中，肾小球对ProGRP的通透性下降。当血肌酐>353.6 mmol/L时，可导致血清ProGRP水平上升[16]。因此在诊断和判断疗效时，需注意排除肾衰竭所致的血清ProGRP水平升高[17]。

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11 Molina R，Auge JM，Alicarte J，et al.Pro-gastrin-releasing peptide in patients with benign and malignant disease[J].Tumour Biol，2004，25(1/2)：56-61.

12 Shibayama T，Ueoka H，Nishii K，et al.Complementary roles of pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP) and neuron specific enolase(NSE)in diagnosis and prognosis of small-cell lung cancer(SCLC)[J].Lung Cancer，2001，32(1)：61-69.

13 Schneider J，Philipp M，Velcovsky HG，et al.Pro-gastrin-releasing peptide(ProGRP)，neuron specific enolase(NSE)，carcinoembryonic antigen(CEA)and cytokeratin 19-fragments(CYFRA21-1)in patients with lung cancer in comparison to other lung diseases[J].Anticancer Res，2003，23(2A)：885-893.

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15 Chen YJ，Jin WD，Yang GY，et al.The value of plasma pro-gastrin-releasing peptide，cytokeratin 19-fragments and carcinoembryonic antigen in patients with lung cancer[J].Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi，2011，25(5)：381-383.

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