林叔陈闵大六姚阳
1上海交通大学附属第六人民医院东院肿瘤内科，上海 201306
2上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科，上海 200233
1 背景
全世界每年有超过150万的恶性肿瘤患者发生骨转移[1]，若不积极干预将引起病理性骨折、脊髓压迫、骨手术、骨放疗、高钙血症等骨相关事件。研究显示，SRE会明显缩短患者的生存时间，降低其生活质量，也会增加患者的医疗费用[1]。
双膦酸盐类药物用于治疗恶性肿瘤骨转移已有20多年的历史，能够减轻骨转移所致的骨破坏及骨疼痛，减少SRE的发生，是骨转移的基础用药。按药物的研究开发及临床应用的时间顺序，可将双膦酸盐类药物分为三代。第一代：依替膦酸钠、氯屈膦酸盐等；第二代：帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠；第三代：唑来膦酸钠、伊班膦酸钠等；第一至第三代双膦酸盐的抗骨吸收活性及控制高钙血症的药理学活性明显递增，用药剂量也随之减少，对肾损害的风险明显降低。第一代、第二代双膦酸盐对骨转移SRE改善作用弱或无改善作用，且毒副作用相对较大，目前临床已少用。而第三代双膦酸盐因其具有药理学活性高、疗效肯定、静脉用药简便安全（每3～4周给药1次）等优点，越来越广泛地被应用于恶性肿瘤骨转移的治疗中。双膦酸盐类药物的药理作用主要是能够被破骨细胞选择性吸收，抑制破骨细胞的成熟；抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集；抑制成熟破骨细胞的功能；减少细胞因子的产生，如白细胞介素-6；诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞溶解，从而影响肿瘤细胞活性；抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质；抗肿瘤血管生成效应[2]。新药地诺单抗，是另一种治疗骨转移的药物，能与破骨细胞的RANK配体（ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL）呈高亲和力结合，已被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于防治肿瘤骨转移患者的SRE。然而，目前并无充分证据表明地诺单抗对患者SRE、总生存、无进展生存的改善作用优于双膦酸盐类药物[3]，其对亚洲人群的临床疗效尚在评估中，在中国也尚未上市。
目前双膦酸盐类药物的用药最佳时限尚无统一标准。一项系统综述表明，与使用安慰剂的骨转移患者相比，使用双磷酸盐类药物达6个月以上者显着降低了其骨折风险（OR=0.65，p＜0.0001）、骨放疗的需求（OR=0.67，p＜0.0001）及高钙血症的发生率（OR=0.54，P=0.003）[4]。已有证据表明，使用双膦酸盐类药物达2年能够使部分肿瘤患者进一步获益。然而，延长双膦酸盐类药物的使用时间也可能会增加肾毒性及下颌骨坏死的风险[5-9]。因此，选择适当的双膦酸盐类药物的用药时间是每一个肿瘤医生都应当关注的实际问题。本文将对双膦酸盐类药物长期用药的疗效及安全性做一阐述，以期更好地指导临床实践。
2 用药时限的相关临床研究
2.1 乳腺癌方面
乳腺癌骨转移的发生率为65%～75%，以多发性溶骨性病变为主，患SRE的风险也比较高。一项对丹麦患者登记库中的1272例乳腺癌骨转移患者随访9年的研究结果显示，乳腺癌骨转移患者SRE发生率逐年增加，第一年SRE的发生率为38.5%，第3年为48.1%，第5年为51.7%[10]。亦有研究结果表明，SRE的发生可明显缩短患者的生存时间[11]。因此，从理论上推测，双膦酸盐类药物长期应用于乳腺癌骨转移将可能使患者持续获益。2011年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）专家组提出了建设性的意见：一旦启动骨修饰剂治疗，建议长期使用，直至患者的PS评分显着下降为止，且发生SRE并不是停用骨修饰剂的指征[12]。
近年，越来越多的研究证据支持双膦酸盐类药物的长期用药。一项随机、双盲、多中心、大样本的研究结果显示，发生乳腺癌骨转移的患者使用2年的唑来膦酸与帕米膦酸相比，能够额外降低SRE的发生率达20%。以上结果提示唑来膦酸用于乳腺癌骨转移的长期治疗，患者能够持续获益，而且其不良反应机体可耐受：唑来膦酸4 mg组中，10.7%的患者出现肌酐升高，0.4%的患者发生3～4级肾损害；唑来膦酸8 mg（后改为4 mg）组中，19.4%的患者出现肌酐升高，2.7%的患者发生3～4级肾损害[13-14]。Ding等[15]对一组中国乳腺癌骨转移的患者长期使用双膦酸盐类药物的临床资料进行回顾性分析，此研究共入组181例，平均使用双膦酸盐类药物的时间为36个月（25～133个月），在双膦酸盐治疗1～24个月期间，共50例（27.6%）患者新发了SRE，然而在使用了双膦酸盐治疗大于24个月后，共13例（7.1%）患者新发了SRE，提示使用了双膦酸盐治疗大于2年后可进一步降低SRE的发生。值得注意的是，中国患者肾损害的发生率偏低，1～2级肾损害发生率为3.9%，3级肾损害发生率为0.6%；另外，仅有1例患者发生了下颌骨坏死。
2.2 前列腺癌方面
前列腺癌骨转移的发生率为65%～75%。前列腺癌骨转移患者的生存期长，为12～53个月，5年生存率为43%。前列腺癌95%以上的骨转移是成骨性病变，而溶骨性病变的发生率相对较低；但前列腺癌的患者往往好发于65岁以上的人群，加上内分泌治疗可造成患者骨密度降低、骨质疏松，以致发生骨折的风险增高。有研究表明，前列腺癌患者接受雄激素剥夺治疗时骨折风险增加13%，而且与雄激素剥夺的剂量呈正相关[16]。另有研究表明，前列腺癌骨转移患者在6个月、12个月和24个月时的SRE发生率分别为21.5%、30.4%和41.9%[17]，这在理论层面上提示了长期应用双膦酸盐类药物的价值。
前列腺癌骨转移患者使用双膦酸盐类药物的有效性随机对照试验是在激素抵抗性前列腺癌患者中得出的，因此，强烈推荐双膦酸盐类药物用于激素抵抗性前列腺癌骨转移的患者（证据级别最高，1级证据，治疗推荐级别最高，A级推荐）[16]。CALBG 90202随机对照研究将激素敏感性前列腺癌骨转移患者在雄激素剥夺治疗的基础上加用唑来膦酸或安慰剂，结果显示唑来膦酸对SRE并无改善作用[18]。因此，并无随机对照试验支持双膦酸盐类药物可以用于治疗激素敏感性前列腺癌骨转移患者，仅是专家认为其可能有效（证据级别最低，5级证据，治疗推荐级别最低，D级推荐）[16]。从不同的研究结果对比中可以发现，各种双膦酸盐类药物对前列腺癌骨转移SRE的防治效果显着不同，唑来膦酸是唯一明确减少激素抵抗性前列腺癌骨转移患者SRE的双膦酸盐类药物，其他双膦酸盐类药物均不能显着减少SRE的发生，只能暂时缓解患者的骨痛症状[16]。
目前的临床研究数据支持唑来膦酸长期治疗激素抵抗性前列腺癌患者。Saad等[19-20]进行了一项随机双盲安慰剂对照的研究，予208例患者每3周1次唑来膦酸，共持续15个月。结果显示：与安慰剂组患者相比，唑来膦酸组患者的激素抵抗性前列腺癌SRE的发生率显着降低（44.2%vs 33.2%，P=0.021）。而后，186例患者使用了更长时间的唑来膦酸，其中122例患者的使用时间长达24个月。与安慰剂相比，使用24个月的唑来膦酸（4 mg）显着降低了患者SRE的发生率（38%vs 49%，P=0.028），发生首次SRE的时间分别为488天和321天（P=0.009）。无论使用唑来膦酸前有无SRE发生，唑来膦酸均对SRE的改善有益。Saad等[19-20]将使用唑来膦酸达15个月的前列腺癌骨转移患者组命名为中心相，使用唑来膦酸16～24个月的患者组命名为延续相。研究深入分析发现，唑来膦酸显着降低了延续相患者的SRE发生率、延迟了首次SRE的出现时间，降低了每年SRE的平均发生率；当发生了首次SRE后，继续使用唑来膦酸仍能够显着降低中心相患者第二次SRE的发生率（21%vs 31%，P=0.017），延迟了第二次SRE的出现时间，降低了每年SRE的平均发生率。此外，不管患者入组前有无SRE，唑来膦酸均能显着降低SRE的发生率达10%。在中心相中，唑来膦酸组患者的急性反应（如乏力、贫血、肌痛、发热）发生率高于安慰剂组，但都为轻至中度；而在延续相中，两者是相似的。唑来膦酸组和安慰剂组的肾毒性发生率均在可接受范围内，分别为17.4%和12.8%，两者到出现肾功能减退时间的风险比（hazard ratio，HR）为 1.137（P=0.752）。此外，唑来膦酸组和安慰剂组没有一例患者出现下颌骨坏死。使用24个月的唑来膦酸组（4 mg）患者在总体安全性、肾的安全性上与安慰剂组患者均相似，与使用15个月的唑来膦酸组相比也无统计学意义。所以，Saad等认为唑来膦酸对进展期前列腺癌患者有着持久的临床获益，即使发生SRE后患者仍能获益，此项发现为世界范围内首次被提出。Casey等[21]在一项开放性、随机性、多中心的研究中，将187例局部进展期前列腺癌患者分为两组，分别为戈舍瑞林单药治疗组、戈舍瑞林联合唑来膦酸治疗组；唑来膦酸的使用方法为：4 mg，每3个月1次，共使用2年。研究发现唑来膦酸具有减少骨质丢失的作用，而且其不良反应多为轻至中度，仅少数病例有严重的不良反应，但这些不良反应与药物的使用无关；其中仅1例患者发生急性肾衰竭（为戈舍瑞林单药治疗组，怀疑为与前列腺癌相关性的肾衰竭），无患者发生下颌骨坏死。
2.3 肺癌方面
肺癌骨转移的发生率为30%～40%，以溶骨性病变为主；肺癌骨转移患者中位生存期为6～7个月，5年生存率低于5%。一项回顾性研究表明，无SRE发生的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者的中位生存期达12个月，而有SRE患者的中位生存期则只有6个月[22]。
研究表明，持续使用唑来膦酸大于6个月与不超过3个月相比明显降低了肺癌患者SRE的发生率，并延迟了SRE的发生时间（8个月vs 2.5个月）[23]。一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究纳入了多种肿瘤（非小细胞肺癌占50%，小细胞肺癌占8%，肾细胞癌占10%，甲状腺癌或头颈部肿瘤占2%，未知肿瘤占7%，其他类型肿瘤占23%；不包含乳腺癌、前列腺癌）引起的骨转移瘤患者，治疗时使用唑来膦酸（4 mg静脉输注大于15分钟，每3周一次，持续21个月）。结果显示，与安慰剂组相比，唑来膦酸组患者SRE的发生率明显降低（39%vs 46%），首次SRE出现时间被延迟了2个月；多事件分析显示唑来膦酸将SRE发生率降低了31%（HR=0.693，P=0.003）。在肾损害方面，与安慰剂组相比，唑来膦酸组患者的发生率轻度增加（6.7%vs 10.9%），而两组患者3～4级肾损害的发生率则均为1.8%[24]。此外，一项大样本的回顾性研究纳入了1090例使用唑来膦酸的肺癌患者和8784例未使用唑来膦酸的肺癌患者。结果显示：在未校正其他因素的情况下，与对照组相比，唑来膦酸组患者骨折的相对风险降低40%；而且每100人/年的死亡率更低（P=0.038）。以上结果提示唑来膦酸具有直接或间接的抗肿瘤作用。随着唑来膦酸使用时间的延长（0天、31～90天、91～180天、181～365天和366～546天），患者骨折的发生风险（每100人/年）也逐渐降低（分别为22.1、13.6、11.4、10.8和5.1）。进一步采用COX比例风险模型分析后发现，即使短时间（31～90天）使用唑来膦酸也可将骨折的相对风险降低达47%，而更长时间的使用唑来膦酸（大于1年）可将骨折的风险降低达73%（因为本组研究中使用唑来膦酸大于1年的仅有26例，P值未获统计学意义）。此外，研究还发现，尽早使用唑来膦酸（诊断为肺癌骨转移后即使用唑来膦酸）的患者骨折发生风险（每100人/年）仅为1.6，而延迟到61～90天后再使用唑来膦酸患者的骨折发生风险（每100人/年）则高达 24.9[25]。
2.4 多发性骨髓瘤方面
多发性骨髓瘤为最常见的累及骨骼的恶性肿瘤，发生率为95%～100%，表现为骨质疏松、溶骨性损害、病理性骨折、高钙血症和骨痛。一项纳入了20项临床研究共6692例骨髓瘤患者的系统综述表明，双膦酸盐具有减少椎体病理性骨折及其他SRE发生的作用，而且唑来膦酸具有改善总生存时间（overall survival，OS）的趋势[26]。多发性骨髓瘤本身可引起肾损害，出现蛋白尿、管型尿、肾衰竭，因此，在使用双膦酸盐类药物的过程中更应重视肾损害的监测。
多发性骨髓瘤的患者长期使用双膦酸盐类药物的随机对照研究报道较少。早年，Lahtinen等[3]开展了一项多发性骨髓瘤的随机、安慰剂对照的多中心研究，350例患者在接受标准的美法仑/泼尼松方案的基础上，接受氯屈膦酸2.4 g/d或安慰剂治疗24个月。结果显示，氯屈膦酸组患者较安慰剂组的溶骨性病灶进展显着降低（24%vs 12%，P=0.026），骨痛的发生率也明显下降，且有降低椎体骨折发生率的趋势；两组患者不良反应相似，两组患者血肌酐平均水平在用药24个月后均有下降，但氯屈膦酸组患者的天冬氨酸转氨酶水平在用药24个月后轻度上升，安慰剂组患者则无明显变化。Attal等[27]开展了一项随机对照研究，结果显示，多发性骨髓瘤患者在造血干细胞移植后连续29个月每月使用帕米膦酸不能改善SRE。因此，指南建议多发性骨髓瘤使用双膦酸盐类药的时间为2年，2年后再由临床医生决定是否继续使用双膦酸盐治疗（证据级别最低，5级证据，治疗推荐级别最低，D级推荐）[26]。近年有些回顾性研究较关注双膦酸盐类药物治疗多发性骨髓瘤的长期疗效。Bonomi等[28]对398例多发性骨髓瘤或实体瘤骨转移的患者静脉注射双膦酸盐类药物，其中108例使用双膦酸盐类药物的时间大于1年，112例使用双膦酸盐类药物的时间大于2年。结果显示，16例（4%）的患者在中位使用24个月后发生肾损害，10例（2.5%）的患者在中位使用39个月后发生下颌骨坏死，这说明双膦酸盐类药物长期治疗不良反应的发生率低。在一项纳入40个中心的观察性研究中[29]，共有299例患者使用双磷酸盐类药物大于2年，其中多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、其他肿瘤分别为：93例、157例、35例、7例和6例，使用时间为24～35个月、36～47个月、大于或等于48个月的患者分别为：139例、89例和70例。此研究中多发性骨髓瘤的SRE发生率低，93例患者仅发生10个事件。对于多发性骨髓瘤患者来说，更大剂量的双膦酸盐类药物并没有延缓SRE的发生（HR=1.02，P=0.9），而对实体瘤患者来说则有降低SRE的趋势（HR=0.85，P=0.05）。治疗间隔小于45天的实体瘤患者，SRE的风险显着降低（HR=0.42，P=0.01），而多发性骨髓瘤患者中则没有观察到这种现象。本试验总共11例（3.7%）患者出现了肾功能减退，其中4例为可逆性；校正了年龄与性别后，多因素回归分析表明肌酐清除率高、双膦酸盐类药物的暴露剂量、输注时间的长短都为预测肾功能减退的因素。有18例（6.0%）患者出现了下颌骨坏死，患者的基线情况无法预测出现下颌骨坏死的时间，而牙科的侵入性操作也使下颌骨坏死发生率升高了4.67倍（P=0.002）。有鉴于此，多发性骨髓瘤患者中至长期使用双膦酸盐类药物的最佳疗程有待进一步确定，期待有高级别的研究证据支持双膦酸盐类药物的长期治疗。
2.5 肾癌方面
肾癌患者出现骨转移后的中位生存期约为12个月，2年生存率为10%～20%，其中65%的患者是溶骨性病变，容易出现骨折[30]。Takeda等[31]对肾癌骨转移患者的小样本回顾性研究给予12例患者骨转移灶单纯放疗，15例患者放疗联合唑来膦酸（使用时间为3～46个月）治疗。结果显示，唑来膦酸显着延缓了放疗部位SRE的发生时间（P=0.047）及疼痛的出现时间（P=0.047），使用17个月后有1例患者发生下颌骨坏死。Saad等[30]进行了一项试验组含肾癌、前列腺癌患者的安慰剂随机对照研究，其中试验组27例患者、对照组19例患者，试验组予唑来膦酸4 mg注射15分钟以上，每3周1次，共21个月。结果显示，唑来膦酸降低了肾癌患者SRE的发生率（58%），延迟了SRE的中位发生时间（352天），延迟了骨病灶的进展时间（大于5.5个月）。Kaplan-Meier法分析显示，唑来膦酸治疗改善了肾癌患者的中位生存期（11.5个月 vs 7.2个月，P=0.104）。试验组 4例患者出现肾相关的不良反应（血尿、高尿酸血症、肾衰竭、排尿困难和少尿），而对照组3例患者出现了肾相关的不良反应，这提示机体对长期应用唑来膦酸的耐受性良好。另外，唑来膦酸多可引起患者短暂出现轻至中度的输注相关反应，通常在用药前几个周期发生，经简单对症处理后得以缓解。
3 长期用药的疗效
Hatoum等[32]纳入了一项大规模的研究，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌骨转移患者，其中使用唑来膦酸盐的患者共1508例，未使用双膦酸盐的共3038例，随着唑来膦酸使用时间的延长（0次，2～3次，4～6次，7～12次，大于或等于12次），每月SRE的发生率也显着下降。规律使用唑来膦酸的患者（每3～4周1次）与未规律使用者相比，每月骨相关并发症的发生率显着降低（16%vs 31%，p＜0.01）。Henk等[33]回顾性分析乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌和多发性骨髓瘤患者使用唑来膦酸的情况，将其使用持续时间分为0天、31～90天、91～180天、181～365天、366～546天和大于等于547天，发现其骨折的发生率（每100人/年）分别为13.93%、14.05%、12.74%、9.44%、6.88%和4.98%，这提示唑来膦酸使用超过180天的患者较小于180天的患者有更好的获益。此外，在控制骨的并发症等因素后，唑来膦酸使用的时间越长，死亡率就越低。
4 长期用药的不良反应
4.1 肾损害
口服或静脉注射的双膦酸盐类药物，大部分被骨吸收，但骨的吸收率与患者个体、骨疾病类型、双膦酸盐种类相关，比如唑来膦酸骨吸收率的差别可从25%～93%，未被吸收的双膦酸盐以原始形式从肾排泄，从而造成其肾毒性的差异。双膦酸盐类药物引起的肾毒性主要有三种类型：肾病综合征伴灶性肾小球硬化、急性肾损伤伴肾小管坏死及慢性进展性或非进展性的肾功能不全[34]。Cha等[35]对338例实体瘤或多发性骨髓瘤患者使用唑来膦酸的情况进行总结时发现以下因素容易引起双膦酸盐类药物相关的肾功能损害：起始的肌酐水平大于123.9μmol/L(1.4 mg/dl)，糖尿病、高血压、沙利度胺的使用，多发性骨髓瘤和使用过帕米膦酸。McDermott等[36]认为，与双膦酸盐类药物使用过程中出现肾损害的因素包括年龄、双膦酸盐的累积剂量、同时使用非甾体抗炎药物、使用或正在使用顺铂、诊断为骨髓瘤或肾癌。日本的一项入组114例转移性乳腺癌患者的研究表明，使用1年双膦酸盐药物对患者的肾功能没有影响[37]。一项回顾性研究旨在比较双膦酸盐类药物长期用药组（大于或等于24个月，159例患者）与非长期用药组（12～23个月，62例患者）安全性的差异。结果显示，两组患者下颌骨坏死的发生率分别为3.8%（26～59个月后出现事件）及1.6%（21个月后出现），但无统计学意义（P=0.676）。长期用药组共19例（11.9%）患者出现肾损害，但未见四期肾损害。这19例中存在其他可能导致肾损害的因素：13例同时接受了化疗，2例接受了呋塞米治疗，3例接受了血管紧张素转换酶抑制剂治疗，1例长期使用非甾体抗炎药；经治疗后，其中11例患者的肾功能恢复到基线的10%水平内。非长期用药组6例（9.7%）患者出现肾损害，长期用药组与非长期用药组患者的肾损害发生率没有明显差异（RR=1.235），没有观察到累积效应。进一步研究发现，大于或等于50岁的女性，发展至肾损害的时间更短（P=0.046）。当出现肾损害或者下颌骨坏死时，停用或者降低双膦酸盐类药物的剂量后，大部分患者能够重新接受双膦酸盐治疗，而并发症没有进一步发展，这提示机体对长期使用双膦酸盐的耐受性尚可，但仍需要密切监测其并发症[38]。Dincer等[39]做了一项小样本的回顾性分析，入组43例乳腺癌骨转移患者。结果显示，使用唑来膦酸治疗者的中位生存期为36个月（25～62个月），唑来膦酸使用前后患者的血常规、肾功能、肝功能、血钙、血磷水平均无明显变化。
如何在不降低疗效的基础上，减少肾损害，除了关注每次双膦酸盐的使用时间等因素外，学者们还进行了其他方面的探索。Amadori等[40]在意大利进行了一项62个中心的、开放性、随机的Ⅲ期临床非劣性研究，将乳腺癌骨转移的患者使用唑来膦酸治疗12～15个月（每4周使用1次）后随机分为两组：一组每12周给予一次4 mg唑来膦酸（209例），另一组每4周给予一次4 mg唑来膦酸（216例），共使用一年。结果显示，每12周使用一次唑来膦酸治疗组患者的SRE发生率为26%（95%CI：0.15～0.37），而每4周一次组患者的SRE发生率为22%（95%CI：0.14～0.29），分别有1例和2例患者出现肾的不良反应，分别有4例和3例患者出现下颌骨坏死。以上结果提示，在患者以每4周使用一次唑来膦酸并持续一年后，第二年可以采用以每12周一次的频率使用唑来膦酸，且疗效相当。
4.2 下颌骨坏死
下颌骨坏死最早于2003年被报道，与药物的使用类别（双膦酸盐、狄诺塞麦、贝伐珠单抗、舒尼替尼、沙利度胺、皮质激素）、局部因素（牙科操作、口腔卫生不良、牙周病、根尖周病）、全身因素（肿瘤性疾病、糖尿病、免疫抑制、骨质疏松、酒精、烟草）等有关。其确切的发生机制不明，主要包括骨重塑、血管生成抑制、持续的微小创伤、细菌感染、局部炎症等假说。双膦酸盐相关的骨坏死主要发生于下颌骨，而在上颌骨、髋部等部位的也有报道，可自发发生或在拔牙后发生。主要表现为不愈合的黏膜溃疡、牙齿松动、非牙源性软组织感染，可分为1、2、3期，1期无症状。静脉用双膦酸盐的下颌骨坏死发生率高于口服用双膦酸盐，且含氮的双膦酸盐发生率高于非含氮的双膦酸盐。静脉用双膦酸盐使用时间大于2年者下颌骨坏死的发生率急剧上升，同样情况可见于口服双膦酸盐使用时间超过3年者。帕米膦酸盐引起的下颌骨坏死发生时间迟于唑来膦酸[8，41]。Thumbigere-Math等[42]对576例肿瘤患者静脉使用双膦酸盐的情况进行回顾性分析。结果显示，18例（3.1%）患者发生下颌骨坏死，其中10例是在拔牙后发生，而7例为自发，1例情况不详。下颌骨坏死组患者的双膦酸盐类药物的使用量显着高于无下颌骨坏死的患者，分别为（38.1±19.06）次和（10.5±12.81）次（p＜0.001）；使用双膦酸盐的持续时间也显着高于无下颌骨坏死组，分别为（44.3±24.34）个月和（14.6±18.09）个月（p＜0.001）。多因素COX比例风险模型回顾分析显示，糖尿病（HR=3.40，95%CI：1.14～10.11；P=0.028）、甲状腺功 能 减 退（HR=3.59，95%CI：1.31～9.83；P=0.013）、吸 烟（HR=3.44，95%CI：1.28～9.26；P=0.015）以及多次使用双膦酸盐（HR=1.07，95%CI：1.03～1.11；P=0.001）均显着增加了下颌骨坏死的风险。在使用双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸、帕米膦酸及氯屈膦酸）前进行口腔检查及牙科处理能够使下颌骨坏死的发生率明显下降（从3.2%降至1.3%），而使用唑来膦酸前进行口腔检查及牙科处理能够使下颌骨坏死发生率降低更明显（从7.8%降至1.7%）[9]。其治疗方式包括保守治疗和手术治疗。Bedogni等[43]纳入了30例使用双膦酸盐引起颌骨坏死的肿瘤患者，28例给予单侧下颌骨切除术，2例给予双侧下颌骨切除术，定期随访。结果显示，患者术后3个月和6个月下颌骨坏死的复发率分别为3.1%和9.4%。
5 小结
双膦酸盐类药物可以预防及延缓部分骨转移患者SRE的发生，部分肿瘤患者的生存可获进一步的改善。目前，越来越多的证据表明，长期应用双膦酸盐类药物（尤其是唑来膦酸）可以进一步降低SRE的发生，而下颌骨坏死的发生率较低，肾损害的发生率也不高，且多为轻至中度，部分具有可逆性。但如何更安全地长期使用双膦酸盐类药物仍将是今后需要深入研究的课题。
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