闫茂慧综述，曲宝林审校

中国人民解放军总医院放射治疗科，北京1008530

食管癌是世界范围内最常见的消化系统恶性肿瘤之一，每年新发病例约57.2万例，死亡病例约50.9万例[1]。食管癌的治疗方法主要包括手术治疗和放化疗[2]。复发或转移性晚期食管癌的一线治疗主要以化疗为主[3-4]，但大部分晚期食管癌患者吞咽困难，难以耐受化疗，客观缓解率约为37%，总生存期（overall survival，OS）约为10个月[5-6]。提高复发或转移性晚期食管癌患者的治疗效果，延长患者的生存期并缓解患者的痛苦，是临床上亟待解决的难题之一。近年来，放射性125I粒子植入治疗技术发展迅速，其有效性和安全性已获得认可，具有治疗时间短、创伤小、局部控制率高和并发症少等优势。放射性125I粒子植入治疗技术与其他治疗技术相结合，可更有效地缓解晚期食管癌患者吞咽困难的症状并延长生存期，但也存在一些不足。

1 晚期食管癌的治疗现状及其难点

大部分食管癌患者就诊时已处于晚期，5年生存率为15%～25%[7]。目前晚期食管癌主要采用个体化治疗，根据患者的年龄、复发或转移的部位、合并症、体力状态评分等情况制订综合治疗方案。晚期食管癌的一线治疗方法主要包括化疗、局部姑息放疗及靶向治疗等，其中化疗获益患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）约为5个月[8]，局部姑息放疗主要应用于寡转移灶或骨转移灶，大部分局部姑息再程放疗受限于既往正常组织的放疗耐受剂量未恢复而不能给予足够的放疗剂量，传统放化疗的疗效欠佳且不良反应较大，导致患者的耐受性差且生活质量较低[9]。另外，曲妥珠单抗已被证实是有效的晚期食管癌靶向治疗药物。研究显示，接受曲妥珠单抗联合化疗治疗的晚期食管癌患者的中位OS约为13.8个月，稍高于接受单纯化疗患者的11.1个月[10]。目前，晚期食管癌的二线治疗暂无标准的治疗方案，免疫治疗为研究的热点之一。近期帕博利珠单抗（pembrolizumab）二线治疗晚期食管癌患者取得了较满意的疗效，KEYNOTE-059试验显示，其临床缓解率达11.6%[11]。2018年美国食品药品管理局（food and drug administration，FDA）批准帕博利珠单抗二线治疗表达程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）的晚期食管癌患者。然而，目前国内晚期食管癌免疫治疗药物价格昂贵，极大程度上限制了其在临床的广泛应用。

2 125 I粒子植入治疗晚期食管癌

放射性粒子植入治疗技术最早于20世纪初被应用于前列腺癌治疗[12]。经过100余年的发展，尤其是中国学者王俊杰于2002年将计算机体层摄影（CT）引导及3D打印模板引入粒子植入治疗后，粒子植入治疗在临床迅速推广，目前已形成了包含CT精确定位、治疗计划、验证系统及防护措施等标准的流程和治疗共识，在头颈部癌、肺癌、前列腺癌、复发直肠癌、复发宫颈癌及椎体转移瘤等实体肿瘤治疗中取得了良好的疗效[13-18]。

放射性125I粒子植入治疗晚期食管癌不同于其他实体肿瘤。晚期食管癌进行放射性125I粒子植入治疗，需按肿瘤复发或转移部位选择不同的植入方式，远处转移灶（非食管病灶）可以采用3D打印模板引入125I粒子植入治疗；食管病灶可以采用以下两种方式：在食管壁上直接进行粒子植入治疗或利用食管粒子支架、粒子导管及粒子膜等进行粒子固定植入治疗，但有关其有效率及不良反应的报道较少。2005年郭金和等[19]首次报道运用CT引导下放射粒子捆绑式食管支架治疗晚期食管癌患者15例，粒子剂量为（10.0±3.5）mCi，所有食管癌患者在支架术后吞咽困难完全缓解，放射粒子捆绑支架未出现移位和脱落；术后1周复查，1例患者丢失125I粒子1颗，其余病例未发现放射粒子的丢失；术后1个月，客观缓解率为86.7%；5例患者术后出现一过性胸痛、发热，1例患者内照射支架植入后1颗粒子脱落，排出体外，未出现食管穿孔、放射性肺炎等并发症。Guo等[20]纳入53例晚期食管癌患者，其中26例采用常规自膨胀食管支架治疗（对照组），27例采用CT引导下放射性125I粒子捆绑式食管支架治疗（放射支架组），粒子平均剂量为（370.0±155.4）MBq，结果显示，治疗1个月后两组患者吞咽困难的缓解情况相似，但在治疗2个月后放射支架组患者吞咽困难的缓解情况好于对照组，放射支架组和对照组患者的中位OS分别为7个月和4个月，两组患者出血、转移、恶病质等的发生情况相似。Wang等[21]纳入58例晚期食管癌患者，分为粒子支架治疗组28例和常规支架治疗组30例，结果显示，两组患者吞咽困难的缓解情况相似，粒子支架治疗组和常规支架治疗组患者的中位OS分别为11.0个月和4.9个月，两组患者疼痛、支架移位、食管返流等的发生情况相似。Liu等[22]纳入63例晚期食管癌患者，分为125I粒子支架治疗组31例和常规支架治疗组32例，粒子平均剂量为（260.0±105.6）MBq，结果显示，治疗1个月后两组患者吞咽困难的缓解情况相似，但在治疗3个月后125I粒子支架治疗组患者吞咽困难的缓解情况好于常规支架治疗组，125I粒子支架治疗组和常规支架治疗组患者的中位OS分别为4个月和3个月，两组患者出血、气管-食管瘘的发生率相似。梁云等[23]在X线下行食管带膜支架捆绑放射性粒子植入治疗16例晚期食管癌患者，患者术后2个月的客观缓解率为87.5%，未见出血、食管穿孔等严重并发症。马鹏等[24]回顾性分析114例晚期食管癌患者的临床资料，分为普通支架组58例和放射性粒子支架组56例，治疗后两组患者吞咽困难均改善，但两组患者吞咽困难的改善情况无明显差异；放射性粒子支架组和普通支架组患者的平均生存时间分别为（12.23±3.15）个月和（5.27±1.03）个月；两组患者出血、食管穿孔、疼痛等并发症的发生情况无明显差异。田红岸等[25]回顾性分析68例中晚期食管癌患者的临床资料，分为普通支架组30例和放射性粒子支架组38例，两组患者术后2周吞咽困难的改善情况相似，普通支架组和放射性粒子支架组患者的中位OS分别为158天和342天，两组患者均未发生食管穿孔、大出血等严重并发症。张涛和王波[26]纳入80例晚期食管癌患者，分为普通支架组40例和放射性125I粒子支架组40例，结果显示，放射性125I粒子支架组患者的吞咽功能、卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分、1年生存率及中位OS均优于普通支架组，两组患者术后疼痛、出血、支架移位及再狭窄的发生情况无明显差别。李俊超等[27]回顾性分析66例晚期食管癌患者的临床资料，分为普通支架组36例和全覆膜分节食管内照射支架组30例，处方剂量为80 Gy，全覆膜分节食管内照射支架组和普通支架组患者的食管再狭窄发生率分别为20.0%和30.6%，中位支架再狭窄时间分别为161.5天和138.0天，支架移位率分别为33.3%和8.3%，中位OS分别为186天和178天。

上述多项研究表明，放射性125I粒子食管支架植入治疗晚期食管癌具有疗效确切、并发症少及患者耐受性好等特点，可能成为无法手术、无法放疗和无法耐受化疗等晚期食管癌患者的有效治疗方法之一。

3 125 I粒子支架植入治疗联合其他方法治疗晚期食管癌

近年来，随着放射性125I粒子植入治疗技术的发展与推广，该项技术逐渐成为恶性肿瘤综合治疗方法之一，临床疗效好且并发症少，但由于受脊髓、血管、心脏、肺及气管等放疗危及器官因素的限制，部分晚期食管癌患者需结合其他方法治疗，目前国内外报道的研究主要为放射性125I粒子食管支架植入治疗联合化疗。Wen等[28]纳入了240例食管癌患者，分为实验组126例（内镜序贯治疗）和对照组114例（传统治疗），其中实验组又分为普通食管支架联合化疗组49例、放射性125I粒子食管支架联合化疗组41例和射频消融联合普通食管支架组36例，化疗均采用顺铂+5-氟尿嘧啶方案（CF方案），结果显示，普通食管支架联合化疗组、放射性125I粒子食管支架联合化疗组和射频消融联合普通食管支架组患者的1年生存率分别为68.09%、76.92%、42.86%，2年生存率分别为45.65%、52.63%、21.21%，而且放射性125I粒子食管支架联合化疗组患者的生活质量评分明显优于另外2组。梁英平等[29]纳入64例晚期食管癌患者，分为放射性125I粒子食管支架植入治疗联合CF方案（联合组）32例和CF方案（单纯化疗组）32例，两组均化疗4个周期，结果显示，联合组与单纯化疗组患者的中位OS分别为342天和188天，治疗后联合组患者的KPS评分、吞咽困难缓解情况均优于单纯化疗组。刘娟芳等[30]纳入46例接受放射性125I粒子覆膜食管支架植入治疗联合化疗治疗的晚期食管癌患者，化疗方案采用顺铂+5-氟尿嘧啶+吡柔比星，结果显示，治疗后患者的吞咽困难较术前明显缓解，术后客观缓解率、疾病控制率及1年生存率分别为73.9%、89.1%和71.7%，所有患者均无大出血、窒息、穿孔、瘘、支架移位、放射性肺炎等不良反应发生。

由此可见，放射性125I粒子食管支架植入治疗联合化疗安全有效，可明显缓解食管癌患者的痛苦，提高生活质量及生存率，值得临床推广应用。但也存在一些问题，放射性125I粒子食管支架植入治疗作为局部治疗方法之一，如何确定食管癌靶区范围、125I粒子处方剂量、术后验证剂量、与全身化疗或靶向免疫治疗联合时的顺序、与局部外放疗再程放疗的叠加剂量等都需要进一步的临床研究，形成一套标准的流程或达成共识以供临床参考。

4 小结与展望

放射性125I粒子食管支架植入治疗单用或联合化疗可以明显提高晚期食管癌患者的临床缓解率，延长患者的生存期，提高患者的生活质量，有望成为晚期食管癌患者综合治疗的选择之一。但是，晚期食管癌作为一种全身性疾病，需注重个体化治疗，无论是现在还是未来，临床研究的方向均是低毒有效的全身与局部联合治疗。靶向免疫生物治疗是目前晚期食管癌的研究热点之一，包括放射性125I粒子食管支架植入治疗与靶向免疫生物治疗联合治疗，而联合治疗的顺序、治疗的最佳剂量及粒子漂移等问题，均需待进一步研究解决。