杜江蓉，刘恩强，谢秋菊，许美凤，李路，向家玲，廖修用
重庆市黔江中心医院肿瘤科，重庆4090000
食管癌是临床常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率和病死率均较高[1]。食管癌早期通常无明显的症状，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了最佳的手术时机，且部分患者不愿意接受有创治疗。研究表明，化疗与放疗相结合的综合治疗，可有效提高食管癌的临床疗效，缓解临床症状，延长生存期，改善生活质量[2-5]。卡培他滨是一种可以在体内转变成5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，可以抑制细胞分裂并干扰RNA和蛋白质合成，常用于治疗胃癌、乳腺癌、结肠癌等多种恶性肿瘤[6-8]。本研究探讨卡培他滨辅助化疗联合紫杉醇+顺铂（TP方案）同步放化疗治疗对中晚期食管癌患者免疫功能及炎性因子的影响，旨在为食管癌的治疗提供更多的科学依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年2月至2017年2月重庆市黔江中心医院收治的中晚期食管癌患者。纳入标准：①病理学检查确诊为食管癌，临床分期为Ⅱ～Ⅲ期；②卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分＞60分，且无法手术或不愿接受手术治疗的患者；③既往未接受过食管癌放化疗治疗；④临床资料完整。排除标准：①对紫杉醇、顺铂或卡培他滨过敏的患者；②合并自身免疫性疾病。依据纳入和排除标准，本研究共纳入160例中晚期食管癌患者，依据治疗方案的不同将其分为对照组（n=76）和观察组（n=84）。对照组患者接受TP方案同步放化疗，观察组患者在此基础上联合卡培他滨辅助化疗。对照组中，男40例，女36例；年龄32～68岁，平均年龄为（49.6±8.2）岁；病理类型：鳞状细胞癌72例，非鳞状细胞癌4例；依据《非手术治疗食管癌的临床分期标准（草案）》[9]进行临床分期：Ⅱ期41例，Ⅲ期35例。观察组中，男50例，女34例；年龄34～70岁，平均年龄为（50.8±7.9）岁；病理类型：鳞状细胞癌80例，非鳞状细胞癌4例；临床分期：Ⅱ期48例，Ⅲ期36例。两组患者性别、年龄和病理类型等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
两组患者均接受了放射治疗。根据胃镜检查、钡餐造影、计算机断层扫描（CT）等检查确定肿瘤靶区（gross target volume，GTV）、临床靶区（clinical target volume，CTV）和计划靶区（planning target volume，PTV）。GTV包括肿瘤组织和纵隔内转移淋巴结；CTV：沿GTV上下纵轴方向外扩3.0 cm，左右、前后外扩0.5 cm，依据解剖屏障适当调整边界，转移淋巴结沿上下纵轴方向外扩1.0 cm；PTV：根据实际情况将CTV均匀外放0.5 cm，同时勾画危及器官及正常组织。患者热塑体膜固定，CT扫描模拟定位，采用6MV-X线直线加速器，3 mm层厚扫描病变区域及淋巴引流区域，包括5～9个照射野。PTV照射总剂量（total dose，DT）为56～64 Gy，每次2 Gy，每天1次，每周5次，中位剂量60 Gy，通过剂量体积直方图（dose-volume histogram，DVH）优化及评估放疗方案，要求至少95%体积的PTV包括在处方等剂量曲线中，危及器官限定在可耐受范围内。95%GTV照射剂量为60～64 Gy，30～32次，95%PTV照射剂量为56～60 Gy，30～32次，PTV内部剂量差异为±5%，且没有超过110%的处方剂量，接受20 Gy剂量照射的肺体积占全肺总体积的百分比（V20）为（20.5±10.4）%，脊髓最大剂量（Dmax）为（35.4±5.3）Gy，心包Dmax为（20.7±10.3）Gy。对照组患者于放疗第1天同步给予了紫杉醇+顺铂（TP方案）化疗，第1天：175 mg/m2紫杉醇静脉滴注3 h；第2天：75 mg/m2顺铂静脉滴注3 h，适量水化利尿，21天为1个疗程，放疗期间共接受了2个疗程的化疗。观察组患者在对照组患者TP方案同步放化疗的基础上，于放疗结束后给予1250 mg/m2卡培他滨，口服，每天2次，21天为1个疗程，治疗2个疗程。两组患者均给予对症支持治疗。
1.3 观察指标
分别于治疗前及治疗结束6个月后，采集了两组患者的空腹静脉血。采用免疫比浊法检测了两组患者的血清免疫球蛋白水平，包括免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测两组患者血清炎性因子水平，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0软件对所有数据进行统计分析。计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后免疫球蛋白水平的比较
治疗前，两组患者血清IgA、IgG和IgM水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者IgA、IgG和IgM水平均明显高于本组治疗前和对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）；但对照组患者IgA、IgG和IgM水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）
表1 治疗前后两组患者血清免疫球蛋白水平的比较
2.2 治疗前后炎性因子水平的比较
治疗前，两组患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明显低于本组治疗前，且观察组患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）
表2 治疗前后两组患者血清炎性因子水平的比较
3 讨论
食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤，属于退行性疾病，发生率逐年上升，且呈年轻化趋势。研究显示，早期食管癌放射治疗的近期疗效较好[11]。而对于中晚期食管癌患者，可采用手术治疗、调强放疗、化疗或药物辅助放疗的综合治疗方案，以延长患者生存期[12-14]。TP方案可用于多种恶性肿瘤的化疗。紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的二萜类生物碱化合物，是目前发现的最有效的天然抗肿瘤药物之一。顺铂是一种广谱抗肿瘤药物，可通过交叉联结破坏肿瘤细胞的DNA功能，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。卡培他滨是一种对肿瘤细胞具有选择活性的口服细胞毒类制剂，可有效阻断肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而有效抑制肿瘤细胞的生长。研究显示，肿瘤血管内皮细胞对化疗药物的敏感性明显高于肿瘤细胞，且其增殖、分化速度明显高于正常细胞，因此，远低于有效浓度的化疗药物亦能有效抑制或杀灭处于活化状态的肿瘤新生血管内皮细胞，持续低剂量的卡培他滨亦能持续有效地作用于肿瘤血管内皮细胞，抑制肿瘤新生血管生成，达到“饿死”肿瘤的目的[15]。
TNF-α、IL-6和IL-8等炎性因子可参与机体的炎性反应，激活中性粒细胞及淋巴细胞，杀伤血管内皮细胞并增加其通透性。免疫球蛋白属于免疫活性分子，与免疫组织、器官和细胞共同组成机体的免疫系统。研究表明，恶性肿瘤患者血清中免疫球蛋白水平的异常变化，可导致免疫系统紊乱[16-18]。研究表明，血清免疫球蛋白水平升高的食管癌患者的预后较好[19]。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明显低于本组治疗前，且观察组患者血清TNF-α、IL-6和IL-8水平均明显低于对照组患者；此外，观察组患者IgA、IgG和IgM水平均明显高于本组治疗前和对照组患者。表明TP方案同步放化疗，联合或不联合卡培他滨辅助化疗均可以降低食管癌患者血清炎性因子水平，缓解机体的炎性状态；但联合卡培他滨辅助化疗对炎性因子水平的调节作用更强，同时还可提高患者血清中免疫球蛋白水平。卡培他滨是一种新型氟尿嘧啶核苷类似物，具有易吸收、生物利用度高、患者依从性好等优点[20-21]。研究发现，卡培他滨可以降低多种恶性肿瘤患者血清中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，降低血管通透性，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，具有保护单核细胞和吞噬细胞免疫功能的作用[22]。因此，卡培他滨维持治疗可恢复患者血清IgA、IgG、IgM水平，可能与卡培他滨抑制血清VEGF生成和肿瘤细胞生长，缓解机体免疫抑制作用有关。
综上所述，卡培他滨辅助化疗联合TP方案同步放化疗治疗食管癌，可有效恢复患者免疫功能，改善机体炎性状态，提高临床疗效。
