李玲，张安姌，李潜
郑州大学附属肿瘤医院超声科，郑州 450008
乳腺黏液癌是一种很少见的特殊类型的乳腺恶性肿瘤，发病率为1%～7%[1]。在病理学上，乳腺黏液癌分为两种类型，即单纯型黏液癌与混合型黏液癌。混合型黏液癌由于合并不同程度的浸润癌成分，超声表现常常与乳腺浸润癌重叠。而单纯型黏液癌的超声表现常常缺乏恶性乳腺肿瘤的典型特征，极易被误诊为良性肿瘤。本研究分析了52例乳腺单纯型黏液癌患者的临床资料，探讨其超声影像特征及相关分子生物学特性，旨在为临床诊断及治疗提供依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2014年1月1日至2017年12月30日于郑州大学附属肿瘤医院接受手术治疗的乳腺单纯型黏液癌患者。纳入标准：①经术后病理检查证实为乳腺单纯型黏液癌；②术前均行双侧乳腺及腋窝彩色多普勒超声检查。根据纳入标准，本研究共纳入52例乳腺癌患者。52例患者的年龄为35～80岁，平均年龄为（56.62±11.44）岁。35～50岁17例，51～60岁17例，＞60岁18例。
1.2 分子分型
52例患者中，39例患者进行了免疫组织化学分型。根据乳腺癌组织中雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）以及 Ki-67的表达情况，将患者归纳为4个分子亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型及三阴性。Luminal A型即ER（+）和（或）PR（+），且HER2（-）、Ki-67阳性细胞数＜14%；Luminal B型即ER（+）和（或）PR（+），且HER2（+）或Ki-67阳性细胞数≥14%；HER2阳性型即ER（-）、PR（-）和 HER2（+）；三阴性即ER（-）、PR（-）和HER2（-）。
1.3 检查方法及观察指标
52例患者均进行了彩色多普勒超声检查：使用Philips IU-Elite、Philips IU-22、GE LOGIQ E9等彩色超声诊断仪，选取9～14 MHz线阵探头，患者取仰卧位，根据病灶部位采取适当的体位，将双臂向上举，稍微外展，充分暴露双侧乳腺，三次辐射状检查双侧乳腺及腋窝淋巴结情况，选取最大切面对病灶的组织形态、病灶长径、内部回声、边界特点、后方回声、内部钙化以及同侧腋窝淋巴结等进行观察。28例患者进行了钼靶X线检查：使用高频钼靶X线机、柯达扫描仪和乳腺专用IP板及后处理软件，采用常规侧斜位和双侧乳腺轴位，对病灶的形态、钙化情况、数目和大小等进行观察。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以例数和率（%）表示。
2 结果
2.1 超声影像学特征
所有患者均为单侧单纯型黏液癌，左乳27例，右乳25例，肿块最大径为8～145 mm，绝大多数为实性低回声，仅有1例患者表现以实性为主的混合性回声，内可见小片状无回声。52例患者中，11例患者合并对侧乳腺内良性结节（术后病理提示为纤维瘤或腺病）。
本研究中乳腺单纯型黏液癌多表现为形态规则的椭圆形或分叶状（59.62%，31/52），边缘光滑完整（53.85%，28/52），边界清晰（55.77%，29/52），绝大多数肿块内部可见线状或较丰富的彩色血流信号（73.08%，38/52），血流阻力指数（resistance index，RI）较高，平均 RI为（0.81±0.13）。67.31%（35/52）的患者肿块周边出现回声增强表现，7.69%（4/52）的患者肿块内部出现钙化，均未出现后方回声衰减。52例患者中，9例（17.31%）患者检查时发现腋窝淋巴结肿大，形态不规则者比例稍高，约占55.56%（5/9），肿块最大径为11～145 mm。
2.2 超声及钼靶X 线的诊断符合率
以乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分级4b级作为恶性肿瘤的诊断节点，超声诊断为BI-RADS分级4b级及以上者31例，超声对乳腺单纯型黏液癌的诊断符合率为59.62%（31/52）；钼靶X线诊断为BIRADS分级4b级及以上者22例，钼靶X线对乳腺单纯型黏液癌的诊断符合率为78.57%（22/28）；超声联合钼靶X线至少有1个结果诊断为BI-RADS分级4b级及以上者23例，联合诊断的符合率为82.14%（23/28）。
2.3 不同分子分型乳腺单纯型黏液癌的超声征象
52例患者中，39例患者进行了免疫组织化学分型，其中，Luminal B型（图1）的比例最高（74.36%，29/39），其次为 Luminal A 型（图 2）（20.51%，8/39），HER2阳性型（图3）的比例较低（5.13%，2/39），Ki-67＜45%，平均（17.38±8.27）%。ER（+）及PR（+）的检出率分别是97.44%（38/39）和94.87%（37/39）。Luminal A型患者的超声表现：形态不规则、边界不清或欠清的比例较低，均为25.0%，部分或周边回声增强的比例较高（75.0%），50.0%的患者出现RI＞0.70的丰富彩色血流信号。2例HER2阳性型患者均表现出形态不规则、边界不清或欠清、血流丰富的超声特征，未出现钙化，其中1例肿块出现部分周边回声增强的超声表现。Luminal B型介于Luminal A型和HER2阳性型之间（表1）。
图1 Luminal B 型乳腺单纯型黏液癌的超声图像
图2 Luminal A 型乳腺单纯型黏液癌的超声图像
图3 HER2阳性型乳腺单纯型黏液癌的超声图像
表1 不同分子分型乳腺单纯型黏液癌的超声征象
3 讨论
乳腺黏液癌是一种很少见的特殊类型的乳腺恶性肿瘤，又分为乳腺单纯型黏液癌和乳腺混合型黏液癌两种，单纯型黏液癌的所有区域都含有大量的细胞外黏液，小岛状的肿瘤细胞团漂浮在丰富的细胞外黏液基质中，黏液至少占肿瘤总体积的33%[2]。故单纯型黏液癌的组织学表现呈膨胀性生长，缺乏显着的细胞异型性，超声检查极易被误诊为纤维腺瘤，常常由于肿瘤恶性征象不典型而延误治疗。
与非特殊类型乳腺癌高发年龄为40～50岁不同[3]，本研究中大于50岁的乳腺单纯型黏液癌患者所占比例较高（67.31%，35/52）。且本研究中乳腺单纯型黏液癌患者的平均发病年龄为（56.62±11.44）岁，远远低于西方女性[4]，与日本、韩国、中国台湾报道的结果一致[5-7]。其原因尚不明确，可能与亚洲女性的乳房较小且质地致密，近年来超声医学大力发展和全民乳腺体检意识不断提高，以及饮食习惯和遗传因素等多种因素有关。
现阶段超声在乳腺肿瘤诊断及鉴别诊断中的应用已十分广泛。有报道称超声诊断乳腺癌的灵敏度为85%～96%，但对于乳腺黏液癌，其灵敏度仅为59%[8]。本研究中，超声对乳腺单纯型黏液癌的诊断符合率为59.62%，误诊主要是因为形态规则、边界清晰而诊断为含有较丰富血供的乳腺纤维腺瘤或其他良性肿瘤，往往是BI-RADS分级3级或BI-RADS分级4a级。本研究中，钼靶X线检查对乳腺单纯型黏液癌的诊断符合率为78.57%，高于超声检查的诊断符合率。这可能是由于钼靶X线检查可以发现部分肿块周边散在的微小点状钙化，而这些却在超声检查中很难被发现[9]。超声和钼靶X线联合检查对乳腺单纯型黏液癌的诊断符合率为82.14%。因此，无论是钼靶X线检查还是超声检查，乳腺单纯型黏液癌都缺乏典型的恶性征象，二者结合可以很好地提高诊断准确率，为患者的临床治疗提供更准确的信息，避免延误治疗。Bode和Rissanen[10]研究认为，当超声发现乳腺实性肿块伴后方回声增强时应警惕黏液癌的可能，建议进行肿块穿刺活检，因为穿刺活检诊断黏液癌的灵敏度和阳性预测值均为100%。
本研究中，乳腺单纯型黏液癌的超声表现与良性肿瘤很难鉴别，59.62%的肿块表现为椭圆形或分叶状，53.85%的肿块表现为边缘光滑完整，55.77%的肿块表现为边界清晰，极少数（7.69%）肿块内部出现钙化，全部肿块均未出现后方回声衰减，这可能是因单纯型黏液癌的病理学特征导致，肿块内充满了大量黏液湖及小岛样的肿瘤细胞，使得肿块形态规整，边界清晰。Tan等[11]对黏液癌的超声学特征及组织学特征进行比较后发现，由于周围组织与黏液成分之间形成的界面增加了超声波的反射与后向散射，随着黏液癌间质成分的增加，周边回声增强的现象越明显，单纯型黏液癌中黏液成分较多。本研究中，67.31%的乳腺单纯型黏液癌后方或周边出现了明显的回声增强表现，也就是“亮环征”，而这很少出现在乳腺纤维瘤的超声表现中。另外，绝大多数（73.08%，38/52）肿块内可见线状或较丰富的彩色血流信号，RI值较高，平均为（0.81±0.13），有助于与其他乳腺良性肿块的鉴别，这与既往报道一致[12]。Mori等[13]研究认为，黏液癌的弹性学评分可能与一般浸润性癌相似，质地较硬，约75%黏液癌的弹性评分为4分或5分，有助于区分黏液癌和良性纤维腺瘤。虽然乳腺单纯型黏液癌缺乏典型的超声学恶性征象，但仍有17.31%的患者于检查时发现同侧腋窝淋巴结肿大，术后病理均提示为腋窝淋巴结转移，这些患者中肿块形态不规则比例稍高，约占55.56%，而与肿块体积并无明显关系。本研究结果显示，ER（+）及PR（+）的检出率极高，分别为97.44%和94.87%，说明单纯型黏液癌是分化较为良好的肿瘤，具有较好的预后，并对激素辅助治疗敏感。52例患者中，Luminal B型患者的比例最高（74.36%），其次为Luminal A型患者（20.51%），HER2阳性型患者的比例较低（5.13%），未出现三阴性患者，与Garcia Hernandez等[14]的研究结果类似。
本研究结果还显示，不同分子分型的乳腺单纯型黏液癌患者的超声征象不同，其中Luminal A型更倾向于良性结节的表现，形态不规则、边界不清的比例较低，均为25.0%，部分或周边回声增强的比例较高（75.0%），50.0%的患者出现RI＞0.70的丰富彩色血流信号。需要注意的是Luminal A型患者合并腋窝淋巴结肿大的比例为25.0%，高于Luminal B型及HER2阳性型患者的13.79%和0%，这可能是由于Luminal A型乳腺单纯型黏液癌患者在体检时极易被误诊为乳腺纤维腺瘤，而忽视随诊观察及进一步治疗，直到发现腋窝肿大淋巴结才发现可能是乳腺恶性肿瘤。说明临床医师及超声工作者有必要提醒患者即使是表面光滑的乳腺结节也有恶性的可能，仍需密切随诊观察。HER2阳性型更倾向于恶性结节的表现，Luminal B型介于Luminal A型和HER2阳性型之间。Ki-67代表乳腺癌的远处侵袭能力，Luminal A型、Luminal B型及HER2阳性型患者的Ki-67值均小于45%，Luminal A型患者的Ki-67值最低，HER2阳性型患者的Ki-67值最高，进一步证实了形态不规则、边界不清、血流丰富等恶性超声征象与Ki-67有关。
乳腺单纯型黏液癌的恶性程度不高，早期发现、早期诊断可以帮助患者选择保乳治疗，有助于延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。同时，乳腺单纯型黏液癌极易被误诊，因此需要引起临床工作者的重视。
