祁玲，汪麟，莫红楠，张昕，王玺，黄镜
国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京 100021
中国食管癌的发病率和病死率均远高于欧美发达国家，其中，食管癌的发病率和病死率分别居中国恶性肿瘤的第3位和第4位[1]。目前，根治性手术是临床治疗食管癌的主要手段，但部分患者在诊断时已出现远处转移，单纯手术治疗的疗效不容乐观。晚期食管癌的一线治疗多采用氟尿嘧啶联合铂类为基础的化疗方案，治疗有效率为33%～35%[2-3]；另外，其他治疗方案还包括紫杉醇联合顺铂或卡铂。晚期食管癌患者的病情进展迅速，一般情况普遍较差，因而在提高有效率的同时，减轻化疗相关不良反应已成为亟待探究的问题。目前，紫杉醇在肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等恶性肿瘤中的疗效虽然已经被证实，但紫杉醇的水溶性较差，需要溶解于聚氧乙烯蓖麻油及无水乙醇中，而聚氧乙烯蓖麻油在人体内降解代谢时，会释放组胺，引发机体的变态反应，进而出现中毒性的肾损伤、心脏毒性及神经毒性[4]。而紫杉醇脂质体是将紫杉醇包裹于磷脂、胆固醇等组成的脂质体微粒中，既避免了聚氧乙烯蓖麻油的溶解过程，同时又避免了其进入人体时引发的众多严重不良反应。奈达铂作为第2代铂类抗肿瘤药物，在多种实体瘤中均取得了良好的疗效，同时其引发的胃肠道不良反应及肾毒性也较顺铂轻[5]。本研究选取了37例在中国医学科学院肿瘤医院治疗的晚期食管癌患者，旨在探究一线以紫杉醇脂质体联合奈达铂双周方案治疗食管癌的疗效及安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年4月至2018年12月于中国医学科学院肿瘤医院内科行紫杉醇脂质体联合奈达铂双周方案治疗的晚期食管癌患者的临床资料。纳入标准：①经病理组织学或细胞学检查证实为食管癌；②有内镜诊断或影像学检查结果，根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肿瘤分期手册第8版[6]判定为Ⅲ/Ⅳ期食管癌；③根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST version 1.1）[7]评价至少有1个可测量病灶；④美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分[8]≤2分。排除标准：①除食管癌外，合并其他恶性肿瘤；②临床资料不完整。根据纳入和排除标准，本研究共纳入37例晚期食管癌患者。其中，患者的年龄为46～74岁，中位年龄61岁，男性31例（83.8%），ECOG评分为0分者22例（59.5%），食管鳞状细胞癌患者33例（89.2%），曾行手术治疗12例，接受过放疗9例（其中仅单纯放疗4例），37例患者的临床特征详见表1。
表1 37例晚期食管癌患者的临床特征
1.2 治疗方法
所有患者均第1天接受剂量约为150 mg/m2的紫杉醇脂质体，联合剂量约50 mg/m2的奈达铂治疗，14天为1个周期，重复方案化疗。治疗有效、稳定且耐受的患者最多静脉化疗9个周期。在静脉化疗前，均以西咪替丁、地塞米松、苯海拉明进行预处理，并常规预防性使用5-羟色胺3受体拮抗剂预防恶心、呕吐反应。所有患者在第一次使用紫杉醇脂质体输液期间监测神志、心率、呼吸、脉搏、血压等生命体征。
1.3 观察指标及评价标准
每治疗3个周期行增强计算机断层扫描（CT）检查，以评估治疗效果，同时对患者的不良反应发生情况进行评价。
参照RECIST version1.1标准[7]对患者的近期疗效进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）；总有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。所有化疗相关的不良反应均参照常见不良反应毒性分级标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版[9]进行评价，分为1～4级。
1.4 随访
采用电话的方式对患者进行随访，随访日期截至2019年3月24日。总生存期（overall survival，OS）为开始用药至任何原因引起的死亡时间；无进展生存时间（progress free survival，PFS）为开始用药至疾病进展或死亡的时间。
1.5 统计学方法
采用SPSS 22.0软件进行数据分析。计数资料以例数和率（%）表示，生存分析采用Kaplan-Merier法。
2 结果
2.1 近期疗效
37例晚期食管癌患者共完成189个周期化疗，其中，每例患者的化疗周期为2～9个周期，中位化疗周期为5个周期；紫杉醇脂质体的起始给药剂量为115.4～161.7 mg/m2，中位起始给药剂量为 142.9 mg/m2；奈达铂的起始给药剂量为30.1～58.8 mg/m2，中位起始给药剂量为47.1 mg/m2；在治疗过程中，发生紫杉醇脂质体或奈达铂减量的患者共8例。1例患者因经济原因在治疗的最后2个周期将紫杉醇脂质体换为紫杉醇。37例进行疗效评估的患者中，PR 16例，SD 10例，PD 11例，ORR为43.2%（16/37），DCR为70.3%（26/37）。在疗效评估PR和SD的患者中，有9例患者在化疗后继续接受了局部治疗，其中1例患者接受手术治疗，1例患者接受射频消融治疗，其余7例患者均接受放疗。
2.2 不良反应发生情况
37例晚期食管癌患者均可评估不良反应，血液学不良反应主要包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等；白细胞减少的总发生率最高，为64.9%，其中3～4级白细胞减少的发生率为18.9%（7/37）；中性粒细胞减少的总发生率次之，为40.5%，其中3～4级中性粒细胞减少的发生率为24.3%（9/37），所有血液学不良反应均在应用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）治疗后恢复正常。非血液学不良反应主要包括恶心、厌食、转氨酶升高等，且多为1～2级不良反应，所有患者均未出现严重的肝肾功能不全、周围神经毒性及过敏反应，无治疗相关性死亡。（表2）
表2 紫杉醇脂质体联合奈达铂双周方案治疗晚期食管癌的不良反应发生情况[n（%）]
2.3 生存分析
截至随访结束，37例晚期食管癌患者的随访率为100%（37/37），中位随访时间为17.1个月（95%CI：8.5～25.7）；所有患者均可进行生存分析，其中22例患者因肿瘤进展死亡，15例患者仍生存；患者的中位OS为11.3个月（95%CI：9.3～13.3）（图1），中位PFS为3.5个月（95%CI：1.1～6.0）（图2）。
图1 37例晚期食管癌患者的总生存曲线
图2 37例晚期食管癌患者的无进展生存曲线
3 讨论
食管癌是中国常见的消化系统肿瘤，目前美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐的5-氟尿嘧啶联合顺铂方案是治疗晚期食管癌的基础化疗方案，其治疗有效率为27%～30%[10-12]。本研究报道了紫杉醇脂质体联合奈达铂双周方案治疗晚期食管癌的疗效及安全性，结果显示37例晚期食管癌患者中，PR 16例，SD 10例，PD 11例，ORR达43.2%，DCR达70.3%。
既往研究报道，80 mg/m2紫杉醇单药单周重复给药方案治疗晚期食管癌的有效率仅为12%[13]，而250 mg/m2紫杉醇单药三周重复方案治疗食管癌的有效率为32%[14]。在对紫杉醇、顺铂双药联合方案治疗食管癌的探索中发现，紫杉醇90 mg/m2联合顺铂50 mg/m2双周重复给药的有效率可达40%[15]；当增加药物剂量后，紫杉醇150 mg/m2联合顺铂50 mg/m2双周重复给药的有效率可提高至56.5%[16]；但研究发现，在药物剂量增加的同时，3～4级中性粒细胞减少的发生率也增高50.9%，另外，患者发生感染的风险也随之升高；在神经毒性方面，上述两项研究中，1～4级神经毒性的发生率高达21%～35%。目前，已有研究表明，紫杉醇175 mg/m2联合奈达铂80 mg/m2三周重复给药方案治疗食管癌的有效率为41.7%～46.1%，患者的中位PFS为6.1～7.1个月；但在不良反应方面，3～4级不良反应的发生率为20.5%～58.3%，其中主要包括骨髓抑制和消化系统不良反应，另外神经毒性的发生率为25.6%～47.9%[17-19]。
与本研究药物种类相同的紫杉醇脂质体联合奈达铂的三周给药方案已有初步探索，一项入组42例晚期食管鳞状细胞癌及食管腺癌患者的研究显示，紫杉醇脂质体135 mg/m2联合奈达铂80 mg/m2三周重复给药方案治疗后，患者的治疗有效率可达40.50%，中位OS为11.3个月，3～4级中性粒细胞减少的发生率为17.1%，3级血小板减少的发生率为9.8%，3～4级呕吐的发生率为7.3%[20]。另一项入组23例晚期食管鳞状细胞癌及食管腺癌患者的研究显示，紫杉醇脂质体135 mg/m2联合奈达铂70 mg/m2三周重复给药方案治疗后，患者的治疗有效率为39.1%，3例（13.0%）患者出现3～4级白细胞减少，1例（4.3%）患者出现3～4级血小板减少，而消化系统不良反应发生率为56.5%，且多为1～2级[21]。
本研究是在上述紫杉醇脂质体联合奈达铂三周给药方案基础上，调整给药剂量，缩短用药周期，从而期待得到更有效、更安全的给药方案。针对紫杉醇脂质体联合奈达铂双周方案治疗37例晚期转移/复发的食管癌患者的疗效进行分析，结果显示，37例晚期食管癌患者的ORR达43.2%，DCR达70.3%，中位OS为11.3个月（95%CI：9.3～13.3），中位PFS为3.5个月（95%CI：1.1～6.0）；在有效率方面，与国内外紫杉醇类联合铂类治疗食管癌的研究结果大致相似并稍有提高。另外，本研究结果还显示，紫杉醇脂质体联合奈达铂双周方案治疗后，患者的血液学不良反应主要包括白细胞减少和中性粒细胞减少，其中3～4级白细胞减少发生率为18.9%，3～4级中性粒细胞减少发生率为24.3%，但均在应用G-CSF治疗后恢复正常；而非血液学不良反应主要包括恶心、厌食、转氨酶升高等，且多为1～2级不良反应，未见紫杉醇类药物引起的常见神经毒性、过敏反应等，铂类药物引起的常见严重消化系统不良反应也未见，多数患者在常用的对症辅助支持下不良反应均减轻，没有因不良反应而停药的患者。但本研究尚存在不足之处，如本研究为回顾性分析，样本量较少，患者的随访时间较短，且不能排除入组对象可能存在的混杂因素导致的偏倚。
综上所述，紫杉醇脂质体联合奈达铂双周方案一线治疗晚期转移/复发性食管癌的疗效较好，不良反应耐受性好，且未见紫杉醇类药物引起的常见神经毒性、过敏反应等不良反应，为晚期食管癌的治疗方案提供了新的剂量选择及较为安全的方案。未来在中国晚期食管癌治疗方面，仍需进一步的大型随机对照研究证实更为有效且不良反应小的治疗方案，为患者提供更多的选择。
