饶石磊，杨峥，赵得堡，张萌

南阳市中心医院1放疗科，2肿瘤科，3消化外科，河南 南阳473000

食管癌是目前临床常见的消化道恶性肿瘤，鳞状细胞癌是其主要组织学亚型，恶性程度高，且大多数食管癌患者早期无明显症状，确诊时往往已处于中晚期[1]。放化疗是食管癌常规的保守治疗方案，其中，三维适形放疗是目前放射治疗的主流技术，其通过对肿瘤结构进行三维重建，在三维方向设置不同的照射野，达到对肿瘤细胞进行高精度放射治疗的作用[2]。西妥昔单抗是一种人型单克隆抗体，能够有效抑制肿瘤新生血管的形成，抑制肿瘤细胞的生长[3]。三维适形放疗和西妥昔单抗均对中晚期食管癌患者具有积极的抗肿瘤作用，但目前关于二者联合应用治疗中晚期食管癌的研究较少，基于此，本研究探讨西妥昔单抗联合三维适形放疗对中晚期食管癌患者血清肿瘤标志物、肿瘤新生血管标志物及远期疾病进展情况的影响，为中晚期食管癌患者的临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年11月至2015年11月南阳市中心医院收治的中晚期食管癌患者。纳入标准：①经组织病理学检查确诊为食管癌[4]；②TNM分期为中晚期[5]；③无精神或意识障碍。排除标准：①合并严重的心、脑、肝、肾等器官疾病；②生存期≤3个月，或已为转移性癌；③存在放化疗禁忌证；④对西妥昔单抗过敏或耐药。根据纳入、排除标准，本研究共纳入62例中晚期食管癌患者，并根据治疗方法的不同将其分为对照组和观察组，每组31例。对照组中，男19例，女12例；年龄38～72岁，平均（57.68±8.72）岁；病程2～8年，平均（5.52±0.88）年；卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分为（67.43±4.12）分。观察组中，男21例，女10例；年龄39～74岁，平均（58.48±8.56）岁；病程3～7年，平均（5.28±0.53）年；KPS评分为（68.13±4.42）分。两组患者的性别、年龄、病程、KPS评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均接受同步放化疗（常规化疗联合三维适形放疗）2个疗程。化疗方法：第1～2天，静脉滴注表柔比星75 mg/m2；第3天，静脉滴注多西紫杉醇75 mg/m2；4周为1个疗程。放疗方法：患者取仰卧位，使用增强计算机断层扫描（CT）对患者环状软骨上2 cm至第1腰椎下缘部分进行扫描，将扫描所得图像上传至三维治疗计划系统进行三维重建，根据造影检查、CT图像等影像学检查规划肿瘤靶体积、临床靶体积和计划靶体积，在模拟CT机下进行三维适形放疗，采用6 MV-X射线进行放射治疗，总剂量控制在 60～70 Gy/30～35 f，每周 5次，4周为1个疗程。观察组患者在此基础上加用西妥昔单抗，第1周，将400 mg/m2西妥昔单抗混合于100 ml 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注2 h以上，每日1次；第2周开始，维持每日剂量在250 mg/m2，适当提高静脉滴注速度，给药时间1 h以上，连续给药1个月；西妥昔单抗治疗前肌肉注射25 mg盐酸异丙嗪以防止发生过敏反应。

1.3 观察指标及随访

采集患者治疗前后的清晨空腹静脉血5 ml，离心沉淀后留取血清，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管内皮生长因子受体1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）水平。治疗结束后，采用电话或上门等方式对患者进行为期3年的随访，记录患者的生存、转移及复发情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的 CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患者的上述指标水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（t=7.163、16.831、3.293、2.916，P＜0.01）。（表1）

表1 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（μg/L，±s）

表1 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（μg/L，±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.01

指标CEA CA125 CYFRA21-1 SCCAg时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=31）15.79±3.18 6.41±1.15a b 80.15±7.52 33.81±2.17a b 5.57±1.06 1.71±0.73a b 3.21±0.94 1.96±0.68a b对照组（n=31）15.91±3.21 9.04±1.69a 80.59±7.46 47.62±4.02a 5.52±1.10 2.40±0.91a 3.18±0.97 2.53±0.85a

2.2 新生血管指标水平的比较

治疗前，两组患者的VEGF、VEGFR1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的VEGF、VEGFR1水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者的VEGF、VEGFR1水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（t=4.631、6.604，P＜0.01）。（表2）

表2 两组患者治疗前后新生血管指标水平的比较（μg/L，±s）

表2 两组患者治疗前后新生血管指标水平的比较（μg/L，±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.01

指标VEGF VEGFR1时间治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=31）941.58±105.73 558.69±84.37a b 128.77±54.28 102.05±9.58a b对照组（n=31）952.06±100.24 662.47±91.91a 129.13±55.16 118.51±10.04a

2.3 远期生存情况的比较

观察组患者的3年生存率高于对照组，3年内的转移率和复发率均低于对照组，差异均有统计学意义（χ2=4.239、5.248、8.110，P＜0.05）。（表3）

表3 两组患者的远期生存情况[ n（%）]

3 讨论

食管癌多发于中老年人群，以进行性吞咽困难为典型症状。对于失去手术指征的中晚期食管癌患者，临床治疗以放疗、化疗、药物控制等保守的治疗方法为主，以延长患者的生存时间[6]。

新生血管的形成是肿瘤生长和转移的重要条件之一，可严重影响患者预后[7]。VEGF是一种人体内促进血管内皮细胞增殖的有丝分裂素，又称血管通透因子，通过提高血管的通透性，使血浆蛋白溢出血管壁，凝结成凝胶体，该凝胶体作为内皮细胞的迁移通道，促进了新生血管的形成，同时也为肿瘤细胞的生长和转移提供了通路，导致肿瘤细胞脱落后侵入血管随血液循环进入其他器官、组织，为肿瘤的转移、生长提供有利条件[8-9]。VEGFR1是具有高度特异性的跨膜受体，与VEGF的亲和力较强，两者结合后，VEGFR1发生二聚化和自身磷酸化，刺激多种信号通路的表达和转导，促进肿瘤细胞的增殖和转移，抑制肿瘤细胞的凋亡[10-11]。本研究中，治疗后，两组患者的VEGF、VEGFR1水平均降低，且观察组的VEGF、VEGFR1水平均明显低于对照组，即西妥昔单抗化疗联合三维适形放疗对食管癌患者肿瘤生长的抑制作用更强。多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，其通过干扰细胞的有丝分裂，抑制VEGF和VEGFR1的表达[12]。表柔比星是多柔比星的同分异构体，属于抗生素类抗肿瘤药物，其通过抑制DNA链的复制、转录，破坏细胞结构，从而抑制细胞的有丝分裂[13]。三维适形放疗是在普通放疗技术基础上，通过CT影像对肿瘤结构进行三维重建，对肿瘤细胞进行高精度的放射治疗，使射线最大程度地杀伤肿瘤细胞[14]。西妥昔单抗是一种具有高亲和力的人鼠嵌合性单克隆抗体，能够通过与VEGFR1结合，减少VEGFR1与VEGF的结合，降低抑制肿瘤细胞凋亡的能力，且西妥昔单抗还能够通过降低酪氨酸激酶的活性，抑制肿瘤细胞的增殖，从而降低VEGF、VEGFR1水平。有研究发现，西妥昔单抗联合放疗具有显着的协同作用，抗肿瘤效果更好，安全性高[15-16]。本研究中，观察组患者的3年生存率高于对照组，3年内转移率、复发率均低于对照组（P＜0.05）。

临床多通过检测 CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg等肿瘤标志物水平监测肿瘤的恶性程度和活跃程度[17-18]。本研究发现，治疗后，两组患者的血清中CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg水平均降低，且观察组患者的上述肿瘤标志物水平均明显低于对照组。原因是对照组患者采用全身化疗的方式抑制了肿瘤细胞的生长，并进行了三维适形放疗，最大限度地保护了周围正常细胞，精确地作用于肿瘤细胞，从而降低了血清中肿瘤标志物的水平。观察组在此基础上，加用西妥昔单抗治疗，通过抑制VEGF的产生降低了VEGFR1水平，从而减少了肿瘤新生血管的形成，降低了血清肿瘤标志物水平，抑制了肿瘤的生长[18-20]。

综上所述，在常规化疗和三维适形放疗的基础上联合西妥昔单抗治疗，能够有效降低中晚期食管癌患者血清肿瘤标志物的水平，抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤细胞的生长，且患者预后较好。