周晓艳，宋晓锋，周利胜，张会芳

许昌市中心医院肛肠科，河南 许昌 461000

结直肠癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，诱发因素较多，包括遗传、环境、饮食因素等，多发于中年人群，且男性发病率高于女性[1]。调查显示，近年来中国居民饮食结构发生变化，导致结直肠癌的发病率逐年升高，且呈年轻化趋势[2-3]。结直肠癌早期病情隐匿，部分患者确诊时已发展至中晚期，手术切除后易复发或局部转移，影响预后。为进一步提高临床疗效，降低结直肠癌复发率，临床多辅以放化疗，FOLFOX化疗方案是在奥沙利铂的基础上联合亚叶酸钙及氟尿嘧啶，是目前公认的结直肠癌化疗方案[4]。研究显示，恶性肿瘤患者在使用奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康等化疗药物进展后，临床用药将陷入困境，一是无新药物可供选择，二是靶向抗肿瘤药物的价格昂贵，限制了其临床应用[5-6]。甲磺酸阿帕替尼是一种血管内皮细胞 生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂，已被批准作为晚期胃癌或胃-食管结合部腺癌的三线及以上治疗药物[7]。研究显示，在晚期结直肠癌标准二线治疗失败后，应用甲磺酸阿帕替尼可进一步改善疗效，延长患者总生存时间[8]。本研究探讨甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX化疗方案治疗晚期结直肠癌的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年1月至2017年1月许昌市中心医院收治的晚期结直肠癌患者的病历资料。纳入标准：①经病理检查确诊为晚期结直肠癌；②美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分≤1分；③年龄≥18岁；④存在1个及以上可测量病灶；⑤采取FOLFOX化疗方案或甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX化疗方案；⑥临床资料完整。排除标准：①化疗前3个月接受过抗肿瘤治疗；②肿瘤转移部位在脑部；③合并严重心血管疾病；④妊娠期或哺乳期女性。依据纳入和排除标准，本研究共纳入92例患者。根据治疗方案的不同将患者分为化疗组（n=40）和联合组（n=52），化疗组患者仅采取FOLFOX化疗方案治疗，联合组患者采取甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX化疗方案治疗。两组患者的性别、年龄、ECOG体力状况评分、肿瘤部位、肿瘤转移部位个数、FOLFOX化疗方案比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

化疗组患者仅采取FOLFOX化疗方案治疗。FOLFOX4方案：奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注2～3 h，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注2 h，第1～2天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，在亚叶酸钙后静脉滴注，第1～2天；5-氟尿嘧啶600 mg/m2，持续静脉滴注22 h。FOLFOX6方案：奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注2～3 h，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，在亚叶酸钙后静脉滴注，第1天；5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，持续静脉滴注46 h。FOLFOX7方案：奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注2～3 h，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，持续静脉滴注46 h。14天为1个化疗周期，共治疗12个周期。

联合组患者采取甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX化疗方案治疗，其中FOLFOX化疗方案与化疗组相同，另外口服甲磺酸阿帕替尼，每次500 mg，每天1次，连续治疗12周。

1.3 观察指标及评价标准

①采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]评价两组患者的近期疗效。完全缓解（complete response，CR），影像学资料显示肿瘤病灶消失且未发现新病灶，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平正常，持续4周及以上；部分缓解（partial response，PR），影像学资料显示肿瘤最大径之和减少≥30%，持续4周及以上；疾病稳定（stable disease，SD），影像学资料显示肿瘤最大径之和减少﹤30%或增加﹤20%；④疾病进展（progressive disease，PD），影像学资料显示肿瘤最大径之和增加20%及以上或出现新病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②比较治疗前、治疗后3个月两组患者的血清肿瘤标志物水平，包括CEA及CA19-9。③采取电话及门诊随访的形式对所有患者随访3年，比较两组患者的生存情况，包括总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）。④采用抗肿瘤药物常见不良反应评价标准[8]评价两组患者的不良反应，包括血液毒性和非血液毒性，分为Ⅰ～Ⅳ级。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐的计量资料以均数±标准差（）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

联合组患者的ORR和DCR分别为65.38%（34/52）和90.38%（47/52），分别高于化疗组患者的40.00%（16/40）和75.00%（30/40），差异均有统计学意义（χ2=5.872、3.921，P=0.015、0.048）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效[n（%）]*

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的血清CEA、CA19-9水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者的血清CEA、CA19-9水平均明显低于本组治疗前，且联合组患者的血清CEA、CA19-9水平均明显低于化疗组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 生存情况的比较

联合组患者的中位OS为27.48个月，长于化疗组患者的17.64个月，差异有统计学意义（χ2=4.443，P=0.035）。联合组患者的中位PFS为18.39个月，长于化疗组患者的11.14个月，差异有统计学意义（χ2=4.318，P=0.038）。（图1、图2）

图1 联合组（n=52）和化疗组（n=40）晚期结直肠癌患者的OS曲线

图2 联合组（n=52）和化疗组（n=40）晚期结直肠癌患者的PFS曲线

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者的血液毒性（白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少）和非血液毒性（消化道反应、高血压、手足综合征、肾功能异常、心律失常、脱发）发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

对于晚期结直肠患者，通过化疗降低淋巴结转移率、降低肿瘤复发率、延长生存期是主要的临床治疗目标。FOLFOX化疗方案是临床中治疗结直肠癌的公认标准化疗方案，能够明显提高患者的生存率，减少胃肠道不适[10]。其中奥沙利铂属于第三代铂类化疗药物，作用机制与顺铂相同，通过抑制DNA合成发挥抗肿瘤活性，单独应用亦具有较好的疗效，而且患者心肝肾功能不全时不受影响[11]。5-氟尿嘧啶是抗代谢类化疗药物，能够抑制脱氧尿苷酸转化为脱氧胸苷酸，从而干扰DNA合成，发挥抗肿瘤作用[12]。亚叶酸钙可以增强5-氟尿嘧啶的抗肿瘤效果。研究显示，FOLFOX化疗方案可延长晚期肿瘤患者的生存时间，提高患者的生存率和生活质量，但对于复发或转移性晚期肿瘤患者，疗效一般[13-14]。另有研究发现，化疗联合表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂或VEGF抑制剂能够改善肿瘤微环境，是临床研究的热点[15]。甲磺酸阿帕替尼是中国自主研发的针对血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，已被批准作为三线及以上药物治疗晚期胃癌或胃-食管结合部腺癌[16]。

本研究结果显示，联合组患者的ORR和DCR分别为65.38%和90.38%，分别高于化疗组患者的40.00%和75.00%（P﹤0.05），说明甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX化疗方案能够提高晚期结直肠癌患者的近期疗效。FOLFOX化疗方案是晚期结直肠癌的常用化疗方案，有研究指出，以奥利沙铂为主的化疗能够在一定程度上抑制晚期结直肠癌生长，但效果有限，而阿帕替尼能够抑制VEGFR2的表达，从而有效抑制肿瘤侵袭，提高化疗疗效[17]。CEA和CA19-9是临床常见的血清肿瘤标志物，其在血清中的表达水平随病情进展而迅速增加，是结直肠癌早期筛查及预后评估的重要指标，为提高筛查和预后判断的准确率，一般采用几种肿瘤标志物联合检测的方式[18]。本研究结果显示，治疗后，联合组患者的血清CEA和CA19-9水平均明显低于化疗组（P﹤0.01），提示在化疗的基础上使用甲磺酸阿帕替尼可有效降低血清CEA和CA19-9水平，可能与甲磺酸阿帕替尼的抗肿瘤血管生成作用有关。生存曲线分析显示，联合组患者的中位OS和中位PFS均长于化疗组（P﹤0.05），表明甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX化疗方案可延长晚期结直肠癌患者的OS和PFS，改善患者预后，与既往研究结果一致[19-20]。甲磺酸阿帕替尼联合化疗可增强机体对化疗药物的敏感性，逆转个体化治疗的耐药性，延长患者生存时间。研究发现，甲磺酸阿帕替尼对结肠癌细胞HCT-116具有抑制增殖、促进凋亡的作用，而且作用强弱呈浓度依赖性，可能是因为甲磺酸阿帕替尼阻断了磷脂酰肌醇3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）信号通路，从而启动了细胞凋亡程序[21]。两组患者的血液毒性和非血液毒性发生率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），提示甲磺酸阿帕替尼的联合使用不会增加化疗不良反应。李宁宁等[19]研究指出，结直肠癌患者服用甲磺酸阿帕替尼后可能会出现手足综合征、蛋白尿、高血压等症状，但在停药、减少剂量或对症治疗后，基本上都可减轻或恢复。

综上所述，对于晚期结直肠癌患者，推荐治疗方案为甲磺酸阿帕替尼联合FOLFOX化疗方案，该方案安全有效，能够延长患者的OS及PFS，且不会增加不良反应。但本研究纳入的样本量较少，结果需要大样本量的深入研究进一步证实。