程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1 抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展△

刘巍，王丽娜，张黎明，胡荣杭

1济宁医学院临床医学院，山东 济宁 272000

济宁医学院附属医院2医学研究中心，3胸外科，山东 济宁 2720000

肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，其病死率居全部恶性肿瘤第一位，其中非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）占所有类型肺癌的85%[1]。NSCLC 的传统治疗方式以手术切除为主，但NSCLC 病情进展快，多数患者确诊时已进展至中晚期。对于晚期NSCLC 患者，手术切除治疗并没有太大意义，以顺铂为基础的化疗是其常用的化疗方案，但单纯化疗的效果不够理想且对免疫系统有一定损伤[2-3]，而且获得性耐药的发生会导致NSCLC 患者预后不良、复发率高、总生存率降低[4]。近年来，肿瘤免疫生物学和免疫检查点封锁疗法进一步激发了人们对NSCLC 免疫治疗的兴趣[5]。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）通过直接靶向免疫抑制分子调节恶性肿瘤患者的免疫系统，已在肿瘤治疗中取得了一定成果[6]。本文对程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂在NSCLC 中的研究进展进行综述。

1 PD-1/PD-L1 及其抑制剂

PD-1 是一种抑制性受体，主要在活化的T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞上表达，PD-1 的主要配体PD-L1可在许多类型的细胞上表达，包括肿瘤细胞和免疫细胞等。在正常的机体环境中，PD-1/PD-L1通路具有重要的免疫调节作用，当肿瘤细胞上表达的PD-L1 与T 细胞表面的PD-1 相互结合时，会抑制T细胞的免疫活性，而且会通过诱导抗原耐受来终止或抑制免疫应答，从而使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控与杀伤。PD-1/PD-L1 抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号转导通路，使其传递的负性调控信号同样被阻断，从而恢复T细胞的免疫活性，恢复对肿瘤细胞的杀伤能力[6]。目前，在肺癌治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂主要包括PD-1 单抗[如纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）]和PD-L1单抗[如阿替利珠单抗（Atezolizumab）、度伐利尤单抗（Durvalumab）、阿维鲁单抗（Avelumab）]，能够通过阻断PD-1 和PD-L1 之间的相互作用使T 细胞活性上调，从而达到使活化的T 细胞攻击肿瘤细胞的目的[7]。随着对肿瘤免疫机制研究的不断深入，PD-1/PD-L1抑制剂在各种挑战中不断发展，多种药物的研发以及大型临床研究数据的更新为肺癌的免疫治疗带来了更多的选择和希望。

2 PD-1/PD-L1 抑制剂在NSCLC 中的治疗策略

2.1 PD-1/PD-L1 抑制剂的单一疗法

多项Ⅲ期临床研究结果显示，与数十年来一直作为标准治疗的细胞毒性化疗药物相比，PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC 患者具有明显的生存获益。由于多西紫杉醇是经常使用的化疗药物，因此首先将PD-1/PD-L1 抑制剂与多西紫杉醇进行比较，在CheckMate 017[8]、CheckMate 057[9]研究中，PD-1 抑制剂纳武利尤单抗治疗NSCLC 患者较多西紫杉醇表现出较高的生存率[中位总生存期（median overall survival，mOS）：9.2 个月vs6.0 个月，HR=0.59，95%CI：0.44～0.79；mOS：12.2 个月vs9.4 个月，HR=0.73，95%CI：0.59～0.89]。KEYNOTE-010[10]研究仅招募了PD-L1 肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）＞1%的患者，结果显示，与多西紫杉醇相比，PD-1/PD-L1 抑制剂帕博利珠单抗治疗患者的中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）更长（17.3 个月vs8.2 个月）。根据PD-1/PD-L1 抑制剂的初步阳性结果进行了进一步的Ⅲ期研究，包括CheckMate 026[11]、KEYNOTE-024[12]、KEYNOTE-042[13]和IMpower 110[14]，比较PD-1/PD-L1 抑制剂与铂类化疗在NSCLC 一线治疗中的作用，重点针对PD-L1 阳性表达的患者。由于有关PD-L1 表达的伴随诊断试验彼此不同，因此各项研究根据各伴随诊断试验选择患者入组。KEYNOTE-024、KEYNOTE-042 和IMpower 110 研究结果表明，在PD-L1 强阳性表达（PD-L1 TPS≥50%）的患者中，PD-1/PD-L1 抑制剂与铂类化疗相比显示出明确的生存获益（mOS：30.0 个月vs14.2 个月，HR=0.63，95%CI：0.47～0.86；mOS：20.0个月vs12.2 个月，HR=0.69，95%CI：0.56～0.85；mOS：20.2 个月vs14.7 个月，HR=0.76，95%CI：0.54～1.09）。然而，对这些Ⅲ期研究的亚组分析结果显示，在PD-L1 弱阳性表达（PD-L1 TPS 1%～49%）的患者中，PD-1/PD-L1 抑制剂的生存获益优于铂类化疗但并不明显。总的来说，PD-1 抑制剂帕博利珠单抗和PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗被认为是PD-L1 强阳性表达肿瘤患者的标准治疗方案。

2.2 PD-1/PD-L1 抑制剂联合铂类化疗

在PD-1/PD-L1 抑制剂临床药物开发的同时，过去5 年中开展了PD-1/PD-L1 抑制剂联合铂类化疗的Ⅲ期临床试验，这些研究主要针对未接受过化疗的患者。对于未接受过化疗的非鳞状NSCLC患者，4 项Ⅲ期临床试验显示出PD-1/PD-L1 抑制剂联合铂类化疗取得了相应的进展。目前，卡铂（carboplatin，CBDCA）/培美曲塞（pemetrexed，PEM）/帕博利珠单抗、CBDCA/PEM/阿替利珠单抗、CBDCA/纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇（nabpaclitaxel，nab-PTX）/阿替利珠单抗、CBDCA/紫杉醇（paclitaxel，PTX）/贝伐珠单抗（Bevacizumab，BEV）/阿替利珠单抗、CBDCA/PTX/BEV/纳武利尤单抗是非鳞状NSCLC 的一线治疗方案[15-17]。对于鳞状NSCLC 患者，将CBDCA/PTX 或nab-PTX/帕博利珠单抗与CBDCA/PTX 或nab-PTX 进行比较的Ⅲ期临床试验显示，前者具有明确的生存获益（mOS：17.1 个月vs11.6 个月，HR=0.71，95%CI：0.58～0.88）[18]。这些试验为PD-1/PD-L1 抑制剂联合铂类化疗提供了多种治疗方案选择。

2.3 PD-1/PD-L1 抑制剂与细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抑制剂联合使用

CTLA4 是CD28 受体家族成员，在调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）上高度表达，由于CTLA4对B7 配体的亲和力远高于CD28，因此它可以阻断幼稚T细胞表面的CD28与抗原呈递细胞表面的B7配体相互作用，这种作用是T 细胞活化过程中一种重要的共刺激途径[19]。因此，CTLA4 可以通过干扰CD28 和B7 相互作用，抑制T 细胞的活化和增殖[20]。而CTLA4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）可以在Treg 细胞上与CTLA4 结合，拮抗其对CD28-B7 共刺激通路的阻断作用。因此，伊匹木单抗可促进T 细胞对肿瘤的免疫反应[21]。CTLA4 对T 细胞的调控方式与PD-1/PD-L1 通路不同，伊匹木单抗联合PD-1/PD-L1 抑制剂在抑制各种肿瘤（如黑色素瘤和NSCLC）的发展中显示出协同作用[22-23]。CheckMate 227[24]试验研究了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对NSCLC 的临床疗效，该试验分别招募了PD-L1 表达水平≥1%和PD-L1 表达水平＜1%的患者。该研究设计包括PD-1/PD-L1 抑制剂与CTLA4 抑制剂联合使用，而单独铂类化疗则作为对照组。在PD-L1 表达水平≥1%的患者中，与铂类化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显示出了生存优势（4 年生存率：29%vs18%）；在PD-L1 表达水平＜1%的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的生存获益也优于铂类化疗（4 年生存率：24%vs10%）。CheckMate 227 是第一项关键试验，证明了在铂类化疗中加入PD-1抑制剂和CTLA4抑制剂的益处。在PD-1抑制剂的基础上加入CTLA4抑制剂是否对PD-L1 强阳性表达的患者有益，值得探讨。在PD-L1 TPS≥50%的患者中，KEYNOTE-598[25]研究比较了帕博利珠单抗联合伊匹木单抗与单独使用帕博利珠单抗的疗效。该研究得出结论，与作为一线治疗的帕博利珠单抗单药相比，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗并不能提高疗效。在PD-L1 TPS≥50%的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和帕博利珠单抗之间没有直接比较的数据。然而，帕博利珠单抗或阿替利珠单抗单药治疗的长期随访数据显示，与铂类化疗相比，PD-L1 强阳性表达患者接受帕博利珠单抗或阿替利珠单抗单药治疗具有更加明确的生存获益。该人群的进一步临床试验需要继续进行，并将帕博利珠单抗或阿替利珠单抗单药治疗（而不是铂类化疗）作为对照组。

2.4 PD-1/PD-L1 抑制剂+CTLA4 抑制剂联合铂类化疗

近年来，ICI 联合用药的新证据不断出现。CheckMate 9LA[26]研究比较了纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CTLA4 抑制剂）联合铂类化疗与单独铂类化疗对NSCLC 患者（无论PD-L1 表达如何）的疗效。在这项研究中，将CBDCA/PEM/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的非鳞状NSCLC 患者和CBDCA/nab-PTX 或PTX/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的鳞状NSCLC 患者作为试验组。与铂类化疗相比，这些四联用药方案显示出明确的生存优势（mOS：14.1 个月vs10.7 个月，HR=0.69，95%CI：0.55～0.87），因此目前临床上可以选择四联疗法而不仅仅是PD-1/PD-L1 抑制剂与铂类化疗联合用于NSCLC 患者。另一项研究表明，度伐利尤单抗+替西木单抗（Tremelimumab）联合铂类化疗与单独铂类化疗的结果与CheckMate 9LA 的结果一致，说明度伐利尤单抗+替西木单抗联合铂类化疗显示出了较好的临床疗效[27]。

3 预测性生物标志物

临床试验显示，PD-L1 在肿瘤组织上的表达和肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）与疾病对免疫治疗的反应呈正相关[28]。事实上，许多临床研究已经报道了NSCLC 患者中PD-L1 表达强弱与临床结局之间的关系。目前，在多种潜在的生物标志物中，PD-L1 是最常报道和最常用的有可能从ICI 治疗中受益的NSCLC 的生物标志物，而且PD-L1 表达被认为是NSCLC 患者预后的影响因素。PD-L1 高表达定义为在至少50%的肿瘤细胞膜上表达PD-L1，然而，即使是PD-L1 低表达的患者也对免疫治疗有反应，这意味着单个生物标志物对患者的选择具有局限性[29]。此外，临床试验之间存在显着的不一致性，目前多抗体染色PD-L1 免疫组织化学检测已被批准作为ICI 的伴随配套诊断方法[30]。但由于采样问题、PD-L1 表达随时间推移的动态变化以及肿瘤内的空间异质性，导致对NSCLC 患者PD-L1 表达的评估具有一定的挑战性，这意味着分析的肿瘤组织可能无法代表整个肿瘤微环境[31]。

4 免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）

与化疗相比，PD-1 和PD-L1 抑制剂治疗后发生不良反应的风险较低，包括严重疲劳、感觉神经病变、腹泻、恶心和便秘。然而，与化疗相比，PD-1和PD-L1 抑制剂治疗后发生irAE 的风险会增加，包括皮疹、瘙痒、转氨酶升高、结肠炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进以及肺炎[32]。一般来说，PD-1/PD-L1 检查点抑制剂的不良反应与自身免疫性病理生理过程的激活有关。大多数病例为轻度irAE，但可能涉及许多器官，如甲状腺、肺、皮肤、肠道和肝脏；胰腺、肾脏、垂体和肌肉骨骼系统不良反应不太常见，这些疾病通常包括疲劳、脑炎、葡萄膜炎、心肌炎、肝炎、肾小球肾炎、血小板减少症、胰腺炎、结肠炎、血管炎、肠炎、皮肌炎、肌炎和关节炎[33]。Pillai 等[34]进行了一项系统评价，比较了PD-1 抑制剂（纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）与PD-L1 抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗）单药治疗NSCLC 的不良反应，这项系统评价纳入了23 项研究，排除了少于10 例患者的Ⅰ期临床试验以及使用ICI 联合化疗的临床试验，总体而言，纳入了5744 例患者并对其进行了不良反应评估。其中3284 例患者采用PD-L1 抑制剂治疗，2460 例患者采用PD-L1 抑制剂治疗，结果发现，疲劳是两组患者中最常见的不良反应，而最常见的irAE 是甲状腺功能减退（6.7%vs4.2%，P=0.07），未发现总体不良反应或irAE 有显着差异。然而，值得注意的是，PD-1 抑制剂治疗组患者肺炎发生率高于PD-L1 抑制剂治疗组（4%vs2%，P=0.01）。另有研究表明，PD-1 抑制剂治疗组irAE 发生率略高于PD-L1 抑制剂治疗组（16%vs11%，P=0.07）[35]。总的来说，PD-1 抑制剂治疗肺癌比较安全，发生的大多数irAE 在临床上是可控的，且大多数不良反应是可逆的，但对内分泌系统的影响可能是持久的[36]。虽然由irAE 引起的死亡很罕见，但心肌炎、肺炎和结肠炎这些疾病很可能会被诱发。因此，严格的临床监测与管理是非常重要的。

5 小结与展望

随着ICI 在NSCLC 治疗中的逐步应用，研究人员对ICI 疗效的认识得到了提高。先前的研究表明，与单独使用常规化疗药物相比，ICI 联合化疗可有效提高晚期或转移性NSCLC 患者的生存率，这表明ICI 对晚期或转移性NSCLC 患者确实有效。近年来PD-1/PD-L1 抑制剂在肺癌中的应用不断取得新的进展，改变了肺癌的治疗模式，然而，免疫系统是人体中最复杂的系统之一，免疫疗法的相关机制也非常复杂。在PD-1/PD-L1 抑制剂为肺癌患者带来生存希望的同时，也面临着许多挑战：①寻找可靠的预测性生物标志物。目前的生物标志物还有许多局限性，亟需通过一个统一的标准选择最有可能适用于各种ICI 的目标人群，减少不必要的经济负担。②选择正确的联合治疗方案、药物剂量和给药顺序使患者获得更大的生存获益和更少的不良反应。因此，PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效和临床应用仍需长期探索。相信随着免疫疗法和生物技术的发展，NSCLC 患者可以找到更加合适的治疗方案并从中获益。