张 玉，李兰双，罗 梅
重庆市中医院妇科，重庆 400021
淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一种由平滑肌细胞在淋巴系统、小血管或肺实质等部位病态增生引起的疾病，肺是LAM的主要受累器官，患者常因进行性呼吸困难、反复自发性气胸、乳糜胸、咳嗽、胸痛等就医被发现，肺外LAM主要发生在肾、肝、腹膜后、子宫、纵隔、颈部等。本病主要发生于育龄期女性，平均诊断年龄为35～40岁，偶发于男性和儿童。由于本病罕见且散发，漏诊、误诊率高，确诊时间周期长。现就1例淋巴管平滑肌瘤病报道如下。
1 临床资料
患者，女，43岁，孕1产0，因“彩超发现右附件区囊肿6年，增大2年”于2018年12月10日入院。患者8年多前因“左卵巢浆液性乳头状囊腺瘤”于本院行经腹左侧附件切除+大网膜部分切除术，术后建议化疗，患者拒绝。之后间断复查妇科彩超并随访，术后2年开始发现右侧附件区囊肿，逐渐增大。随访期间患者无特殊不适，体质量无明显变化，偶有咳嗽，无胸闷气紧，无呼吸困难，无胸痛，既往有“慢性咽炎”病史10年，未予重视及处理。入院查体未见明显异常。妇科检查：右附件区扪及一直径约10 cm大小囊性包块，质软，边界清，位置固定，无压痛，左附件区未扪及明显异常。入院后查三大常规，肝、肾功能，甲状腺功能，甲胎蛋白(AFP)，癌胚抗原(CEA)，糖类抗原(CA)199等未见明显异常。CA125 142.8 U/mL。胸片显示：双肺野纹理增多(图1)。盆腔磁共振成像(MRI)显示：子宫右侧单房囊性占位，囊肿可能，囊腺瘤不能除外(图2)。妇科彩超显示：右附件区有12.6 cm×11.30 cm×11.7 cm无回声区，边界清，形态规则，透声好。
患者于12月13日在全身麻醉下行腹腔镜探查术，术中见右侧阔韧带后叶与后腹膜移行处局部膨大约10 cm×7 cm×5 cm，呈囊性，质软，张力小，位置固定。打开右侧阔韧带，分离腹膜后疏松结缔组织，见囊肿壁与周围结缔组织界限欠清，剥离过程中囊壁破裂，流出乳白色囊液约600 mL，取少量囊壁送冰冻病理检查，结果显示上皮组织伴钙化，局部增生活跃。剥离剩余囊肿过程中持续少量乳白色囊液产生，考虑可能的诊断为淋巴肿瘤或腹膜后肿瘤囊肿剥离困难，剥离大部分囊壁后结束手术，留置腹腔引流管。患者术后24 h开始感两侧胸胁疼痛，伴胸闷，血氧饱和度波动于80%～90%，血气分析示动脉血二氧化碳分压(PCO2)34 mm Hg，动脉血氧分压(PO2)54 mm Hg，血氧饱和度89%。胸片提示双肺少许感染灶，右侧胸腔少量积液(图3)。
图1 入院时胸片
图2 入院时盆腔MRI
考虑术后肺部感染、Ⅰ型呼吸衰竭，给予抗感染、吸氧等治疗。术后4 d行胸部高分辨率CT(HRCT)提示：双肺呈蜂窝状改变，可见斑片状密度增高影，增强扫描未见异常强化灶，双侧胸腔少量积液，考虑间质性肺炎(图4)。继续吸氧呼吸支持、抗感染治疗，同时完善风湿免疫相关检查[抗核抗体(ANA)、抗可溶性抗原(ENA)、补体C3/C4、抗双链DNA(抗dsDNA)、红细胞沉降率、风湿谱等]未见异常。术后每天引流出乳糜状腹水600～1 200 mL，蛋白定性试验阳性，考虑乳糜腹水，给予无脂饮食。术后10 d开始腹腔引流液逐渐减少(<500 mL/d)，术后14 d拔除腹腔引流管。术后14 d石蜡病检回示盆腔淋巴管平滑肌瘤伴苗勒氏上皮增生及钙化。免疫组织化学示：人类黑色素瘤相关抗原(HMB45)阳性、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)阳性、雌激素受体(ER)阳性、孕激素受体(PR)阳性、Wilms′肿瘤蛋白1(WT-1)阳性、波形蛋白(Vimentin)阳性、配对盒基因8(PAX-8)阳性、CA125阳性、D2-4阳性、CD31阳性。术后15 d复查胸部HRCT示：双肺弥漫分布薄壁透光区，双肺间质性改变，右侧胸腔积液，右肺下叶轻度肺不张，结合临床考虑肺淋巴管平滑肌瘤(图5)。术后17 d行胸腔穿刺，抽出乳糜样胸腔积液约450 mL。复查腹水彩超未见明显积液。患者要求上级医院就诊，术后20 d出院。出院后随访，患者术后2个月于他院行腹膜后淋巴管横断结扎术+胸导管末端粘连松解术+左颈部淋巴管平滑肌瘤切除术，术后服用雷帕霉素1 mg/d。
图3 术后1 d胸片
图4 术后4 d胸部HRCT
图5 术后15 d胸部HRCT
2 讨 论
LAM是与肺囊性病变、乳糜积液、腹部肿瘤相关的一种罕见的系统性、低度恶性肿瘤疾病，临床分为散发性LAM(S-LAM)和结节硬化性LAM(TSC-LAM)。S-LAM指没有结节性硬化病的LAM患者，在育龄期妇女中发病率为0.001‰～0.007‰，医学界称之为“孤儿肺病”，TSC-LAM指与结节性硬化病相关的LAM，约30%的TSC患者会出现LAM。LAM起病隐匿，早期可有活动耐力下降，但症状较轻、无特异性，随着病情进展，逐渐出现反复自发性气胸和(或)进行性呼吸困难，可伴咯血、乳糜性渗出及肾血管平滑肌脂瘤。肺LAM患者预后较差，自然病程8～10年，最终死于呼吸衰竭或顽固性乳糜积水引起的全身脏器衰竭。肺外LAM行局部切除后一般预后较好，但也有学者指出部分肺外LAM在发病1～2年后可发展为肺LAM。本例患者腹膜后LAM切除术后，肺LAM急性进展，考虑患者术前应同时存在肺部及腹膜后LAM，因术前未行胸部HRCT，未能发现肺部病变，手术创伤及应激可能加速肺LAM进展。
LAM的发病机制尚不完全明确，目前研究发现主要由TSC1/TSC2基因突变导致LAM细胞过度增殖所致。TSC1/TSC2复合体具有抑制哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的作用[1],如TSC1/TSC2复合体功能缺失，mTOR通路持续活化，则LAM细胞异常增生。如肺间质的LAM细胞不典型增生，则堵塞远端小气道及破坏肺泡结构，形成多发囊腔；如果LAM细胞堵塞或压迫淋巴管，则形成乳糜性胸腔积液、腹水。本例患者腹膜后巨大乳糜囊肿切除术后出现乳糜性胸腔积液及肺不张，可能因全身麻醉气管插管及术后肺部感染，肺间质水肿，加重LAM细胞对淋巴管的压迫，导致乳糜性胸腔积液的快速形成，压迫肺叶，形成肺不张。LAM几乎只累及育龄期女性，在妊娠期、月经周期或应用外源性雌激素时病情进展加速，而绝经后病情进展变缓，考虑雌激素在LAM细胞的增生和转移中可能也发挥作用。
LAM的诊断依靠病灶部位组织活检、病史及胸部HRCT，胸片多无明显异常，肺功能以阻塞性通气功能障碍和弥散功能障碍常见。LAM患者HRCT的特征性改变为双肺弥漫、大小不等的薄壁含气囊腔，直径为2～30 mm，大部分直径<10 mm，囊壁厚度<2 mm，随病情进展，部分囊腔可融合成肺大疱[2]。但需要与其他肺部多发囊性病变相鉴别(如肺气肿、肺组织细胞增生症、肺间质纤维化、囊状支气管扩张肺泡蛋白沉积症等)。组织学诊断是LAM诊断的金标准，病理表现为不成熟的LAM细胞围绕支气管、血管、淋巴管广泛增生，导致肺泡间距增宽、气管狭窄或阻塞，肺泡破裂形成肺的囊性改变。免疫组织化学检查可见α-SMA阳性、HMB45阳性、ER阳性及PR阳性。2010年欧洲呼吸学会(ERS)制定全球首个LAM诊疗指南[3]，对LAM的诊断提出了统一标准，2016年美国胸科协会和日本呼吸学会(ATS/JRS)指南将血管内皮生长因子D(VEGF-D)纳入诊断标准[4]，血浆中VEGF-D水平>800 pg/mL对诊断肺LAM具有较高的灵敏度和特异度，可作为肺LAM的无创诊断手段[5]。
目前LAM尚缺乏有效的治疗方法。因此鼓励所有LAM患者保持正常体质量，避免吸烟，接种流感或肺炎疫苗，适度运动，避免外源性雌激素，谨慎妊娠。雷帕霉素为mTOR的特异性抑制剂，已被证实能够稳定LAM患者肺功能，改善有症状的腹膜后淋巴管肌瘤及乳糜性积液。2015年美国食品药品监督管理局(FDA)批准雷帕霉素用于治疗LAM，我国推荐剂量1～2 mg/d，有效血药浓度5～10 ng/mL[6]。亦有学者发现雷帕霉素浓度<5 ng/mL也可改善患者肺功能和乳糜胸[7]。目前有学者用抗细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体治疗TSC-LAM动物模型，取得了显着疗效[8]，抗PD-1抗体有望成为治疗LAM的潜在药物。对于抗雌激素或孕激素治疗LAM，国际报道效果不一，故目前指南不推荐使用。由于中医药在治疗咳嗽、气喘、胸腔积液等方面有一定的疗效，可以在临床中根据患者的个体因素辨证施治，如三子养亲汤、二陈汤、葶苈大枣泻肺汤等。在LAM患者首次发生气胸时，推荐行胸膜固定术，可大大降低气胸复发率[9]。对于终末期患者，肺移植是唯一有效手段。近年来国内外开展了较多肺LAM患者的肺移植手术，发现同时行双肺移植的效果更好[10]。据美国心肺移植登记中心资料统计，肺移植后1年的生存率86%，3年生存率为76%，5年生存率为65%。
LAM虽为良性形态，但临床进程呈恶性，可同时或先后累及全身多个器官，远期预后极差，严重威胁年轻女性的生命健康，需要多学科医生加强对这一罕见病的认识，以提高临床确诊率。
