李锦兰，吴春燕，李 晶，朱明武，姚 丽，刘俊影

黑龙江省大庆油田总医院儿科，黑龙江大庆 163001

近年来研究发现促红细胞生成素及其受体存在于中枢神经系统与脑脊液中，对神经细胞起营养作用并与脑发育密切相关。研究发现外源性促红细胞生成素能通过血-脑脊液屏障，改善缺氧、缺血、出血、外伤所致的脑损伤，临床研究发现促红细胞生成素对成年脑中风以及新生儿缺氧缺血性脑病均有保护作用[1-2]。为了探讨红细胞生成素在临床治疗新生儿缺氧缺血性脑病的效果，本文进行了相关研究，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年10月～2010年10月在我院新生儿科住院治疗的缺氧缺血性脑病新生儿患儿，共80例，均根据《实用新生儿学》（第3版）新生儿缺氧缺血性脑病诊断和临床分度标准进行确诊及分度，研究对象均符合以下条件：37周≤胎龄＜42周，2.5 kg≤出生体重＜4.0 kg；生后 72 h内住院；临床分度为中重度；入院前未进行任何治疗，治疗前至少进行一种影像学检查；无严重先天性异常，如膈疝、染色体异常或脑发育不全等；无头部产伤或颅骨骨折而导致大量颅内出血；母亲无严重心、肺及肾脏疾病。将符合条件的80例患儿随机分为治疗组（40例）和对照组（40例）。两组患儿胎龄、出生体重、性别构成、新生儿缺氧缺血性脑病病情严重程度、喂养方式、早期家庭干预方式、父母文化程度、家庭经济状况、居住环境等一般情况，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

治疗组和对照组均按《新生儿缺血缺氧性脑病治疗方案（草案）》[3]进行常规治疗，治疗组在此基础上于生后第3天应用促红细胞生成素（商品名：雪达升，规格：3 000 IU/支，生产厂家：哈药集团生物工程有限公司，批准文号：国药准字S20050090），每次300 IU/kg，首次皮下注射，以后静脉注射，每周3次，连续2周。所有患儿于生后14 d由专业人员进行NBNA测定一次，于生后10个月由专业人员采用Gesell量表及Bayley婴幼儿发展量表评定。

1.3 统计学处理

应用SPSS 10.0统计软件，组间计量数据以均数±标准差（±s）表示，两样本均数比较应用两个独立样本的t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿在生后14 d的NBNA评分比较

见表1。

表1 两组患儿在生后14 d的NBNA评分比较（ ±s，分）

组别 例数40 40 NBNA评分行为能力 被动肌张力主动肌张力 原始反射 一般评估治疗组对照组t值 P值10.220±1.673 9.470±1.732 2.137＜0.05 8.290±1.592 7.360±1.663 2.856＜0.01 8.050±1.465 7.120±1.349 3.796＜0.01 4.570±1.956 3.820±1.827 2.044＜0.05 6.130±1.469 5.210±1.417 3.12＜0.01

2.2 两组患儿在生后10个月时Gesell量表DQ分值比较见表2。

表2 两组患儿在生后10个月Gesell量表DQ分值比较（ ±s，分）

表2 两组患儿在生后10个月Gesell量表DQ分值比较（ ±s，分）

精细运动DQ大运动能区 能区 语言能区 个人社交能区社会适应能区治疗组对照组t值P值组别 例数40 40 90.09±7.78 85.11±6.50 3.211＜0.01 90.33±6.78 87.14±6.62 2.286＜0.05 93.07±6.27 88.66±5.87 3.316＜0.01 94.89±5.16 89.73±6.87 3.930＜0.01 92.98±7.34 88.98±7.71 2.316＜0.05

2.3 两组患儿在生后10个月Bayley婴幼儿发展量表智能发育指数（MDI）、运动发育指数（PDI）比较

见表3。

表3 两组患儿在生后10个月Bayley婴幼儿发展量表MDI、PDI比较（ ±s，分）

表3 两组患儿在生后10个月Bayley婴幼儿发展量表MDI、PDI比较（ ±s，分）

治疗组对照组t值P值组别 例数40 40 MDI 92.82±7.02 89.36±6.96 2.291＜0.05 PDI 94.43±5.71 90.35±6.87 2.926＜0.01

3 讨论

新生儿缺氧缺血性脑病是指各种围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤，是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一。目前常规治疗方案为三项支持治疗（维持良好的通气功能、维持脑和全身良好的血流灌注、维持血糖在正常高值）和三项对症治疗（控制惊厥、治疗脑水肿及消除脑干症状）。近年来，重组人红细胞生成素的非造血作用逐渐被认识，已证实在中枢神经系统中有红细胞生成素及红细胞生成素受体的基因表达[4]，并发现红细胞生成素具有神经营养、神经保护及调节胚胎发育的作用[5]。但其神经保护的确切机制仍不明了，可能涉及以下几个方面[6]：①减轻兴奋性氨基酸的细胞毒性；②抑制NO的过度合成；③抗凋亡作用，可能通过增强抗凋亡基因Bcl-xL的表达来阻止海马CA1区域的迟发性神经元死亡；④减轻炎症反应。EPO还具有神经营养作用，促进神经营养因子的合成，可能与其改善长期的认知功能有关。EPO及其受体在脑缺氧缺血性损伤时起内源性保护作用，同时给予外源性EPO可加强其对神经元的保护[7]。Brines等[8]在大脑缺血前和缺血后6 h将重组人红细胞生成素直接注入脑缺血啮齿动物的大脑中，观察到在大脑毛细血管上有促红细胞生成素受体的大量表达，并观察到重组人红细胞生成素可减轻50%～75%的大脑损伤，这可能给循环中的重组人红细胞生成素通过血-脑屏障进入大脑提供途径。本研究应用促红细胞生成素对于新生儿缺氧缺血性脑病进行早期治疗，发现患儿生后14 d时治疗组NBNA评分显着高于对照组，生后10个月时Gesell量表及Bayley婴幼儿发展量表评定结果治疗组均显着优于对照组，提示促红细胞生成素能促进新生儿缺氧缺血性脑病神经系统症状的早期恢复，并且对其神经系统发育有远期影响。既往应用促红细胞生成素治疗早产儿贫血已持续很多年，未见严重不良反应报道。康文清等[2]应用EPO治疗新生儿缺氧缺血性脑病后除Hb、Ret有升高外，血压、肝肾功能、电解质、血糖、PLT等与对照组无明显差异，也未见皮疹、发热、呼吸急促等不良反应。故促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效肯定，可临床推广。

[1]Ehrenreich H,Hasselblatt M,Dembowski C,et al.Erythropoietin therapy for acute stroke is both safe and beneficial[J].Mol Med,2002,8(8)：495-505.

[2]康文清,朱长连,熊虹,等.重组人促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效[J].实用儿科临床杂志,2006,21(2)：86-87.

[3]金汉珍,黄德珉,官希吉,等.实用新生儿学[M].3版.北京：人民卫生出版社,2003：766-771.

[4]Dame C,Juul SE,Christensen RD.The biology of erythropoietin in the centralnervoussystem and itsneurotrophie and neuroprotective potential[J].Biol Neonate,2001,79(3-4)：228-235.

[5]Siren AL,Knerlich F,Poser W,et al.Erythropoietin and erythropoietin receptor in human ischemic/hypoxic brain [J].Acta Neuropathol(Berl),2001,101(3)：271-276.

[6]Li F,Chong ZZ,Maiese K.Erythropoiet in on a tightrope：balancing neuronaland vascularprotection between intrinsicand extrinsic pathways[J].Neurosignals,2004,13(6)：265-289.

[7]许锋,姜红,周春清,等.促红细胞生成素对新生鼠缺氧缺血性脑损伤后神经干细胞的影响[J].中国新生儿科杂志,2010,25(2)：94-97.

[8]Brines ML,Ghezzi P,Keenan S,et al.Erythropoietin erosses the bloodbrain barrier to protect against experimental brain injury [J].Proc Natl Acad Sci USA,2000,97(19)：10526-10531.