张丽文 陈亚萍

复旦大学附属上海市第五人民医院妇产科，上海 200240

子宫内膜异位症（endometriosis，EMT）是育龄期妇女的一种常见病，在患有不孕症的女性中更常见，发病率高，且近年来呈逐渐上升趋势，严重影响患者的生活质量。目前治疗方法以手术治疗为主，药物治疗为辅。但是患者行非根治性手术治疗后易复发，有研究显示术后3年复发率可达30%～40%，而且术后复发对患者的影响更严重，其生活质量明显下降[1]。子宫内膜异位症早期症状不明显，确诊往往需要结合病理组织活检结果，该方法确诊率高，但创伤较大。因此寻找一种简便可行的检测方法至关重要。目前其具体发病机制尚不是很清楚[2]。大量资料显示异位内膜的黏附、侵袭和血管生成被认为是发病机制关键的三步骤。血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最为关键的血管形成因子，通过与其受体结合而发挥作用，VEGF的检测对诊断与治疗效果有一定临床价值。同时大量研究表明体液糖类抗原125（CA125）对EMT的诊断、监测治疗也有重要的临床价值。术后复发多采用激素进行治疗，米非司酮作为激素的一种，在EMT患者中的应用已被广泛认可，但是对于术后复发患者的影响的相关报道较少[3-4]。本文回顾性分析2004年1月～2009年1月在复旦大学附属上海市第五人民医院诊治的EMT术后复发患者50例的临床资料，对其进行血清VEGF及CA125检测，以探讨米非司酮对EMT术后复发者VEGF和CA125的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择EMT术后复发患者50例，年龄23～48岁，平均30.2岁。近3个月内未用激素类药物，心、肝、肾、肺功能等均正常，并除外合并有恶性肿瘤及糖尿病等疾病的患者。

1.2 诊断标准

经过相应手术及药物治疗后，病灶缩小或消失及临床症状缓解后，再次出现临床症状，且恢复至治疗前水平或加重，或发现新的内膜异位病灶，且超声检查与EMT征象相符者为复发病例。

1.3 治疗方法

经完善相关检查无禁忌证者，当天开始每天口服米非司酮12.5 mg（浙江仙居制药厂生产），连续3个月。服药期间每月复诊，观察有无闭经、盆腔痛等症状及药物副反应，并复查肝功能。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 治疗结束后随访12周，对痛经程度、闭经、副作用出现情况进行记录，与治疗前相比较。疼痛程度判断标准：轻度为疼痛不影响生活和工作，能忍受，不需服止痛药。中度为疼痛增加，影响生活和工作，需服止痛药物才能缓解，服止痛药有效。重度为疼痛程度剧烈，不能忍受，必须服止痛药物，但止痛效果差。轻度1分、中度2分、重度3分。

1.4.2 测定治疗前后血清雌二醇（E2）、孕酮（P）水平。于服药前月经第3天、停药后和停药后第1次月经恢复第3天，抽取外周静脉血5～10 mL在无菌肝素化离心管中，在4℃条件下立即送往实验室，2 h内进行检测。

1.4.3 空腹抽取静脉血5 mL，治疗前后分别采集，血液1200 r/min，离心15 min，分离血清，置-80℃保存备用。血清VEGF和CA125水平采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测法进行检测，操作按照试剂盒说明书进行操作（VEGF试剂盒由上海拜沃生物科技有限公司提供；CA125试剂盒由中国同位素公司北方免疫试剂研究所提供）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用方差分析或t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 痛经程度、闭经、副作用出现情况

治疗前痛经评分为2.83分，治疗后为1.04分，痛经缓解率分别为78.9%，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。用药后14例患者出现闭经，发生率为28.0%；出现阴道不规则流血及胃肠道反应等反应者8例，发生率为16.0%。

2.2 治疗前后E2、P水平变化

停药时，血清E2：（83.76±16.07）ng/L，P：（0.61±0.24）ng/mL，高于服药前月经第3天及第1次月经恢复第3天值，但是P在服药后，维持在较低的水平，停药后，P很快恢复到服药前水平，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 治疗前后E2、P水平变化（±s）

表1 治疗前后E2、P水平变化（±s）

注：与服药前月经第3天比较，aP＜0.05；E2：雌二醇；P：孕酮

时间 E2（ng/L）P（ng/mL）服药前月经第3天停药时第1次月经恢复第3天43.25±12.03 83.76±16.07a 44.98±15.41 0.87±0.72 0.61±0.24 0.71±0.30

2.3 VEGF和CA125水平比较

治疗后患者血VEGF和CA125水平明显降低，与治疗前比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 VEGF和CA125水平比较（±s）

表2 VEGF和CA125水平比较（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；VEGF：血管内皮生长因子；CA125：糖类抗原125

时间 VEGF（ng/L）CA125（U/mL）治疗前治疗后185.2±19.2 114.0±13.7a 46.81±11.54 25.01±6.43a

3 讨论

EMT是指具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫体以外的身体其他部位，是一种常见妇科疾病，一般仅见于育龄妇女，以20～45岁妇女多见，具有雌激素依赖性、复发性、侵袭性的特点。其临床表现主要为痛经、慢性盆腔痛、性交痛、不孕等，给患者的身心健康带来很大危害。EMT患者经过手术治疗后容易复发，且复发率较高，具体机制目前仍不清楚。有资料显示复发受多种因素的影响，如年龄、临床病理类型、临床分期、手术方式及术后是否用药有关[5]。

有研究证明子宫内膜种植是EMT复发的重要发病机制之一。而VEGF在子宫内膜的种植中起着重要作用，通过与其受体R结合后而发挥效应。脱落的子宫内膜种植时需足够的血供，种植灶子宫内膜快速生长需要大量新生血管，VEGF是最关键的血管生长因子，可直接作用于血管内皮细胞，导致新生血管形成。研究发现EMT患者VEGF明显高于正常人，经治疗接近与正常人，提示VEGF的表达与子宫内膜异位病灶活性及临床分期有关，可作为EMT的临床诊断及随诊指标[6]。

CA125是一种高分子糖蛋白。有研究显示EMT患者外周血CA125水平明显升高，因此CA125可作为检测EMT术后复发的一个指标。

本研究中EMT术后复发患者在治疗前血清VEGF和CA125水平高于正常人，经治疗后则接近于正常人水平，提示观察血清中VEGF和CA125水平的变化，对EMT术后发生复发的诊断、治疗及预后观察具有一定的临床价值。

目前治疗EMT的药物种类较多，常用药物有口服避孕药、丹那唑、孕激素、孕三烯酮、GnRH-a等。丹那唑和GnRH-a存在不同程度的局限，如丹那唑常导致严重的高雄激素综合征，GnRH-a则可导致严重的低雌激素综合征，因而限制了其临床应用。

米非司酮属于抗孕激素类激素药物，为孕酮受体阻断剂，通过妨碍孕酮与孕酮受体的特异结合而显示出抗孕酮活性。该药于20世纪90年代开始用于治疗EMT。米非司酮治疗EMT的作用机制可能为：通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，对抗在位和异位内膜孕激素受体以及对各种细胞因子、凋亡因子、炎性细胞因子的作用，从而减少异位内膜种植、加速异位内膜凋亡等途径导致异位内膜萎缩、变性、坏死，达到缓解痛经、减小异位病灶的治疗目的。国内外大量研究资料显示米非司酮治疗EMT的文献报道，均取得了良好的治疗效果。但是目前关于米非司酮治疗EMT术后复发患者的疗效以及对外周血中VEGF和CA125水平的影响的报道较少。本研究通过米非司酮治疗术后复发患者，观察VEGF和CA125水平的变化，结果显示EMT术后复发患者采用米非司酮治疗后血清中VEGF和CA125水平逐渐降至较低水平，差异有统计学意义。提示米非司酮对术后复发患者外周血中VEGF和CA125水平有一定的影响，对于疾病的治疗发挥着明显的作用。

[1]余小妹.子宫内膜异位症75例的临床分析[J].中外医学研究，2012，10（13）：121-l23.

[2]李玉华.米非司酮对子宫内膜异位症患者卵巢功能及血清糖链抗原125、人附睾蛋白4、糖链抗原199、炎性因子的影响观察[J].药物与临床，2012，9（14）：87-90.

[3]杨建会，宋光辉.米非司酮辅助手术治疗子宫内膜异位症20例[J].中国药业，2012，21（7）：87-89.

[4]卢玉婷，卢斋.川芎嗪注射液对子宫内膜异位症术后复发者治疗前、后血中VEGF的影响[J].海南医学院学报，2011，17（2）：1628-1630.

[5]徐艳明.子宫内膜异位症术后复发72例临床分析[J].中国妇产科临床杂志，2007，8（5）：1375-1378.

[6]陈华，金松，卢斋.米非司酮与戈舍瑞林用于术后子宫内膜异位症临床疗效及对VEGF的影响[J].现代预防医学，2012，39（12）：2958-2960.

[7]曹阳，朱焰，秦保峰.红藤颗粒剂对子宫内膜异位症大鼠异位内膜黏附分子相关基因表达及血管内皮生长因子mRNA表达的影响[J].生殖与避孕，2011，31（2）：73-75.