王萍++曾敏++蒙绪卿++符秀虹++何扬利++陈积雄++孙晓敏
[摘要] 目的 观察阿托伐他汀钙治疗高龄慢性肾病的临床效果及安全性。 方法 选取2014年8月～2015年8月在海南省人民医院医疗保健中心住院的年龄≥80岁的高龄慢性肾病患者120例作为研究对象，采取随机数字表分成对照组和治疗组，各60例。对照组给予常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上加用阿托伐他汀钙20 mg，每天1次。治疗前与治疗后6个月检测并比较两组患者三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、24 h尿蛋白、肾小球滤过率（GFR）水平，并记录用药期间的不良反应。 结果 治疗后6个月，两组TG、TC、LDL-C、UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白水平均较治疗前明显下降，GFR较治疗前明显上升，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）；治疗后6个月，治疗组TG、TC、LDL-C和UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白水平均显着低于对照组，GFR显着高于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.01或P < 0.05）。两组患者在用药期间未发现药物相关性肝损害、横纹肌溶解等，仅治疗组有1例轻微肌痛，1例轻微头痛，未经特殊处理，3 d后症状自行恢复正常。 结论 阿托伐他汀钙在治疗高龄慢性肾病患者中，除调脂外，还可降低血UA、BUN、Scr、尿蛋白，升高GFR，从而延缓肾功能不全进展，且毒副反应少，安全性好。
[关键词] 阿托伐他汀钙；高龄；慢性肾病；临床疗效；安全性
[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）04（c）-0168-04
[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and safety of Atorvastatin Calcium in the treatment of elderly patients with chronic kidney disease. Methods One hundred and twenty elderly patients with chronic kidney disease aged ≥80 years old hospitalized in Medical Health Care Center， Hainan People's Hospital from August 2014 to August 2015 were selected as research objects， and they were divided into control group and treatment group by random number table， with 60 cases in each group. The control group was given conventional treatment， on the basis of conventional treatment， the treatment group as added with Atorvastatin Calcium 20 mg， once a day. Before treatment and 6 months after treatment， the levels of triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterin （LDL-C）， uric acid （UA）， blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， 24 hour urine protein and glomerular filtration rate （GFR） of the two groups were detected and compared. The drug adverse reactions during administration were recorded. Results After treatment for 6 months， the levels of TG， TC， LDL-C， UA， BUN， Scr and 24 hours urinary protein in the two groups were significantly decreased compared with those before treatment， the levels of GFR were significantly increased compared with those before treatment， the differences were all statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. After treatment for 6 months， the levels of TG， TC， LDL-C， UA， BUN， Scr and 24 hours urinary protein in the treatment group were all lower than those of control group， GFR was higher than that of control group， the differences were all statistically significant （P < 0.01 or P < 0.05）. Both groups had no drug related liver damage， rhabdomyolysis， and so on during administration， only treatment group had 1 case with mild muscle pain， 1 case with mild headache， without special treatment， symptoms returned to normal after 3 days. Conclusion Atorvastatin Calcium in the treatment of elderly patients with chronic kidney disease can not only adjust lipid， but also decrease UA， BUN， Scr and urinary protein， increase GFR， so as to delay the progress of renal insufficiency， and the toxicity is less， the safety is good.
[Key words] Atorvastatin Calcium； Elderly； Chronic kidney disease； Clinical efficacy； Safety
随着人口老龄化，高血压病、糖尿病等疾病患病率逐渐增高，高龄慢性肾病（CKD）的患病率也明显增高，CKD患者在心血管疾病中的死亡风险是正常人群的10倍[1]，已经成为一个重要的公共健康问题[2]。CKD可使心脑血管病发生率增高，是造成死亡的主要因素之一[3]。如果不能够及时治疗，随着肾功能的不断恶化，65%～70%的患者可达到尿毒症期[4]，从而严重威胁患者的生命安全，因此必须早期对CKD进行治疗。CKD中普遍存在脂代谢异常[5]，脂代谢异常与肾脏疾病的进展密切相关，是肾脏疾病发生、发展的重要因素[6]，纠正血脂对于延缓肾功能减退具有重要意义[7]。2011年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂指南提出：对中重度CKD患者，他汀类药物可延缓肾功能减退。目前对于阿托伐他汀治疗高龄CKD患者的研究不多，本研究主要观察阿托伐他汀钙治疗高龄CKD患者的临床效果及安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年8月～2015年8月在海南省人民医院医疗保健中心住院的年龄≥80岁的高龄CKD患者120例，采取随机数字原则分成对照组和治疗组，各60例。CKD的诊断标准[8]：肾脏结构和功能障碍≥3个月，表现为下列之一者：肾脏病理损伤、血液或尿成分异常，及影像学检查异常；肾小球滤过率（GFR）<60 mL/（min·1.73m2）。入选标准：①年龄≥80岁，均符合以上诊断标准。②患者均知情同意。③14 d内未服用他汀类药物。排除标准：①对他汀类药物过敏的患者。②肝功能异常，谷丙转氨酶（ALT）>正常上限3倍。③单侧肾动脉狭窄>70%，双侧肾动脉狭窄>50%。④严重的心脑血管并发症等。⑤维持性透析肾衰竭患者。
1.2 治疗方法
对照组给予优质低蛋白饮食、控制血糖、血压、纠正电解质紊乱及酸碱平衡等常规治疗。治疗组在常规治疗的基础上加用口服阿托伐他汀钙（商品名：立普妥，生产批号：R16881，辉瑞制药有限公司生产），20 mg/次，1次/d，连续服用6个月。
1.3 观察指标
①所有患者治疗前与治疗后6个月，于清晨8时前空腹在肘静脉处抽血6 mL，采用全自动生化仪检测三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）指标。24 h尿蛋白定量的测定方法：留取自晨8时开始收集的24 h内排出的所有尿液，测定24 h尿量，并对尿液中蛋白质进行定量。eGFR：采用适合中国人改良后的肾脏病饮食公式计算[9]。成人男性eGFR[mL/（min·1.73m2）]=175×Scr（mg/dL）-1.234×年龄-0.179（成人女性再乘以0.79）。②所有患者治疗前及治疗期间每个月于清晨8时前取空腹肘静脉血6 mL，采用全自动生化仪检测肝酶及血清肌酸激酶指标。③对用药期间的不良反应进行记录。
1.4 统计学方法
采用SPSS 16.0进行统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验进行比较。计数资料用率、构成比表示，采用χ2检验进行比较，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
两组患者性别比例、年龄、体重指数、高血压病、糖尿病、高血压合并糖尿病等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。
2.2 两组治疗前后血脂水平比较
两组治疗前血清TG、TC、LDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；治疗后6个月，两组患者TG、TC、LDL-C水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）；治疗组治疗后6个月TG、TC、LDL-C水平均显着低于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。
2.3 两组治疗前后肾功能水平比较
两组治疗前UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白、GFR水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）；治疗后6个月，两组患者UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白均较治疗前明显下降，GFR较治疗前明显上升，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）；治疗后6个月，治疗组UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白均显着低于对照组，GFR高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01或P < 0.05）。见表3。
2.4 不良反应
治疗组在用药期间有1例出现轻微肌痛，1例出现轻微头痛，未经特殊处理，3 d后症状自行恢复正常。两组患者用药期间均未发现药物相关性肝损害、横纹肌溶解等不良反应。
3 讨论
CKD是指各种原发性或继发性慢性肾脏疾病所致的进行性肾功能损害所出现的一系列症状或代谢紊乱组成的临床综合征，常伴有脂质紊乱，而脂质紊乱能引起或加重肾脏损伤，从而导致肾功能下降，两者关系密切，互为因果，因此调脂有利于CKD肾功能的保护[10]。阿托伐他汀钙具有强效的调脂作用，作用机制主要是通过竞争性抑制内源性胆固醇合成的限速酶——β-羟甲基戊二酰单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶，增加肝细胞表面LDL受体数目，抑制肝脏生物合成胆固醇，从而促进LDL-C的清除及减少胆固醇的合成[11]。通过调脂，使肾脏系膜区和小管间质中的脂蛋白沉积减少，GFR增加，肾脏局部异常血流量得到改善，从而改善肾脏低灌注和缺血，对肾脏产生间接保护作用[12]。本研究结果显示，两组治疗后6个月，治疗组血清TG、TC、LDL-C下降幅度均大于对照组，差异有高度统计学意义（P < 0.01），表明阿托伐他汀钙具有强效的降脂作用，通过降脂，使肾功能得到保护。
肾功能受损中常用的指标是UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白及GFR，有效地降低UA、BUN、Scr，减少尿蛋白，阻止肌酐清除率的下降，可延缓肾功能衰竭的进展，防止进展至终末期肾病[13]。多数研究也表明，他汀类药物对GKD患者有肾保护作用[14-15]。他汀类药物不仅具有降脂作用，甚至还有降脂以外的肾脏保护作用，同时还通过改善肾脏内皮细胞功能、抗氧化、抑制炎症改善肾脏血流量等非调脂依赖的肾功能保护作用，使肾功能不全进展延缓[16]。他汀类药物能增加一氧化氮（NO）的合成，减少氧自由基，从而改善肾脏内皮细胞功能；也可抑制促炎症因子释放，抑制炎性反应，减轻对肾小管细胞的毒性作用，改善肾脏血流灌注，从而保护肾脏功能[17]，也可直接作用于肾脏细胞，减轻肾小球硬化，保护肾功能。梁海秋等[18]观察他汀类药物在CKD治疗中的效果和安全性，认为他汀类药物能够诱导平滑肌细胞等多种细胞的凋亡，阻止细胞的增殖，从而减少对肾脏的损害。Takagi等[19]对使用阿托伐他汀的9个试验进行荟萃分析，结果也表明阿托伐他汀可以改善GFR。本研究结果也显示，治疗后6个月，治疗组UA、BUN、Scr、24 h尿蛋白下降幅度及GFR上升幅度均大于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01或P < 0.05），表明CKD患者在常规治疗基础上加用阿托伐他汀钙治疗，可以有效降低血BUN、Scr、24 h尿蛋白，升高GFR，从而使肾功能得到改善。
高龄患者药物代谢率低，且合并症较多，应根据他汀类药物在肾脏疾病中应用的安全性，选择通过肾脏代谢少的他汀类药物，阿托伐他汀钙100%通过胆汁排泄，2007年美国肾脏基金会指南推荐，阿托伐他汀在CKD各期是需要调整剂量的。本研究结果显示，治疗组在用药期间仅1例出现轻微肌痛，1例出现轻微头痛，未经特殊处理，3 d后症状自行恢复正常。两组患者用药期间均未发现药物相关性肝损害、横纹肌溶解等不良反应，提示阿托伐他汀在高龄CKD患者中的应用是安全的，副作用轻微，不良反应少。
综上所述，阿托伐他汀钙治疗高龄CKD的临床效果显着，在对肾脏的保护作用及延缓肾脏疾病进展中，进行阿托伐他汀治疗是非常必要的，且毒副作用少，安全性好。但本研究存在样本量小、非双盲单中心研究等局限性，需开展大样本、多中心研究，从而获取更多合理的临床医学证据。
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（收稿日期：2016-12-16 本文编辑：张瑜杰）
