2010—2020 年基于国家自然科学基金探讨系统性红斑狼疮研究现状

武诗雅 周新尧 徐浩东 郭子琳 程增玉 李延婷 唐晓颇

北京中医药大学临床医学院，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院风湿病科，北京 100053

系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是以多种自身抗体阳性和多器官受累为主要临床特征的自身免疫性疾病[1]，严重威胁患者健康。本病发病机制尚未明确，目前主流观点为人体免疫系统异常激活，自身抗原介导的T、B 淋巴细胞过度活化，进而攻击自身组织[2]。国家自然科学基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）聚焦基础、前沿、人才，注重团队创新和学科交叉，是我国基础研究的主要支持渠道。因此分析NSFC 中SLE 相关立项情况，了解其研究热点和趋势，探讨该疾病研究现状，为后续科研工作者深入研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

登录NSFC 项目查询（V2.0 正式版）和LetPub 最新科学基金查询系统，“学科分类”选择“医学科学部”“资助类别”分别选择“面上项目”“青年科学基金项目”“地区科学基金项目”，全面检索2010—2020 年获得NSFC 资助的SLE 项目。

1.2 关键词预处理

遵循以下原则对关键词进行处理。①剔除：剔除与疾病名称相关的词汇，如“系统性红斑狼疮”“狼疮”“狼疮性肾炎”“神经精神性狼疮”等。②统一：将同一含义的关键词统一为多数研究采用的表达，英文缩略词统一为相应的中文表述。③合并：将同一研究领域内的具体分子物质、通用技术等合并为其上级概念。

1.3 统计学方法

应用Excel 软件录入项目代码、名称、类别、金额、学科分类、批准年度、依托单位、关键词等信息，剔除重复数据后建立数据库。对各年份项目类别、金额、依托单位、学科分类及关键词进行回顾性分析。

2 结果

2.1 资助项目概况

2010—2020 年SLE 立项课题共计405 项，资助金额达15 984 万元。项目数整体呈上升趋势，面上项目与青年科学基金项目均为186 项（45.93%），地区科学基金项目较少（8.15%）。从资助金额看，面上项目占比最大（67.8%）。见表1。

表1 2010—2020 年NSFC 系统性红斑狼疮立项项目类型及金额分布

2.2 依托单位

共计87 所。项目数前5 位的单位分别是上海交通大学（34 项）、南京大学（29 项）、浙江中医药大学（25 项）、安徽医科大学（23 项）、北京大学（22 项）。见图2。

图2 依托单位分布情况（前10 位）

2.3 学科分布

SLE 立项项目涉及的一级分支学科较多。项目总数前三位的一级学科分别为医学免疫学、皮肤及其附属器及泌尿系统。见图3。

图3 一级学科分布情况（项目数）

2.4 关键词分布

应用BDP 在线数据分析软件（https://me.bdp.cn/），将项目关键词导入“维度”，以“词云”形式将结果可视化。词频前5 位的关键词为：发病、间充质干细胞、微小RNA、信号通路、调节性T 细胞。见图4。

图4 2010-2020 年NSFC 系统性红斑狼疮立项项目关键词词云图

3 讨论

3.1 资助情况分析

2010—2020 年SLE 立项项目共计405 项，资助金额共计15 984 万元。自2010 年医学部成为单独部门以来[3]，项目总数和资助金额显着增长，总体呈上升趋势。但自2018 年之后有小幅度回落，这与自身免疫性疾病整体资助趋势[4-6]相符合，一方面表现出SLE是风湿免疫领域的热门资助项目，另一方面提示SLE的研究内容及方法需要更多的创新性。在项目总数上，面上项目与青年科学基金项目相同，提示NSFC不仅重视高级科学技术人员，同样重视培养青年科学技术人员独立主持科研项目、进行创新研究的能力。

立项项目依托单位类型、地区分布不均匀。从依托单位类型来看，综合性院校和西医院校更具优势，资助集中于国内一流高校。中医院校立项课题数逐年增加，可能与中医药治疗SLE 的临床效果和目前已取得的研究成果相关。依托单位集中地区与我国经济发达地区高度重合。综上表明优秀的研究平台易获得经费支持和吸引更多的高水平研究人才。

立项项目呈多学科分布特点，与该疾病临床特征相符。免疫机制、皮肤损害和肾损害是主要研究方向。神经精神性狼疮、儿童狼疮及狼疮妊娠方面也有立项，多学科协同研究有助于阐明SLE 发病机制，全面掌握其发展趋势。

3.2 研究热点

关键词词云图显示，发病是频次最高的关键词。阐明SLE 的发病机制可揭示疾病发生、发展的全过程，有助于精确诊断和精准治疗。因此近十年来研究者以发病机制为中心，围绕以下研究热点展开研究。

3.2.1 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）MSC 是一种具有低免疫原性和强大免疫调节能力的成体干细胞，能通过分泌转化生长因子β、白细胞介素-6 等免疫调节介质抑制辅助性T 细胞、巨噬细胞等促炎细胞的增殖活化[7]，主要来源于骨髓。目前，运用异体MSC 移植治疗难治性SLE 在临床上已经进行了系列攻关研究[8]，经研究结果表明[9-10]，SLE 患者的MSC 形态和功能均发生异常变化，骨髓MSC 生长缓慢，表现出明显的衰老和凋亡特征，免疫调节能力降低。在NSFC 中，围绕MSC 展开的研究共计41 项，表明MSC 具有较高的研究价值，但其治疗SLE 的机制仍在探索中。

3.2.2 RNA 组学 非编码RNA 属于表观遗传修饰，包含微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）等。关键词词云图显示，miRNA相关研究排名前三。miRNA 是一类源于内源性染色体上的非蛋白编码的单链RNA，能够与靶mRNA 特异性结合，使靶mRNA 降解或抑制其翻译，从而对基因进行表达后转录调控[11]。研究表明，miRNA 可影响免疫细胞活性[12-13]，通过调控细胞因子表达水平及参与多条信号通路的方式，参与疾病的发生发展过程[14]。全基因组学研究发现，SLE 中存在多种miRNA 表达谱的改变[15]，利用这一点miRNA 可以作为新的疾病诊断标志物。在近5 年SLE 资助项目中，lncRNA 和circRNA 逐渐崭露头角，可能与IncRNA 具有更复杂的调控细胞内基因表达分子机制能力及circRNA 的高稳定性相关[16]。

3.2.3 信号通路 自身抗体通过多个“桥梁”介导T、B淋巴细胞过度活化，这个“桥梁”即信号通路。信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路[17]。目前经典的信号通路主要为JAK/STAT、NF-κB、PI3K/AKT/mTOR、Wnt、Notch。从资助项目来看，涉及信号通路的立项项目共计19 项，常见的信号通路为JAK-STAT、NF-κB 以及PI3K/AKT/mTOR。经研究表明，这些通路与SLE 中Ⅰ型干扰素过度激活、Th17/Treg 失衡相关[18-19]。

3.3 研究趋势

以临床问题为研究导向，从临床到基础，SLE 得到了前所未有的快速发展。回顾近十年SLE 立项项目情况及研究热点，分析其研究趋势如下：

3.3.1 精准治疗，降低药物副作用 精准治疗是基于个体化治疗，将临床与基础完美结合的治疗模式。精准治疗的实现离不开对疾病基因背景、发病机制、治疗靶点及每位患者疾病情况的全面认识[20]。2015 年习近平总书记指示建立医疗战略发展专家组，并将精准医疗列入国家“十三五”战略规划[21]。纵观SLE 治疗药物的发展，经历了化学药物到生物制剂再到小分子化学抑制剂的过程[22]，药物治疗靶点特异性更强并且产生的毒副作用更小。北京协和医院于2009 年建立中国系统性红斑狼疮研究协作组，率先开展全国多中心SLE 情况调查及研究[23-24]。因此基于国家政策支持和数据平台支撑，SLE 实现精准治疗是一大趋势。

3.3.2 重视合并症，改善预后《2020 年中国系统性红斑狼疮诊疗指南》[1]明确提出SLE 治疗原则为早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，降低器官损害。自2015 年起，SLE 立项项目涉及各系统损伤的研究内容逐渐增多，表明SLE 引起的心、脑、皮肤损伤受到研究学者的重视。在中医学及中西医结合学科领域，浙江中医药大学基于解毒祛瘀滋肾方治疗SLE的有效性和安全性[25]，以减少激素副作用、提高患者生活质量为研究目的，系统探索解毒祛瘀滋肾方治疗SLE 增效减毒的机制。目前SLE 患者5 年生存率超过90%，已转向慢性、可控性疾病[1]，下一步需要重视合并症，延长患者的生存时间，改善生活质量。

3.4 存在的问题及建议

学科交叉程度较低。SLE 可累及多个系统，好发于20～40 岁的育龄期女性。该病的流行病学特点决定了狼疮妊娠是临床不可回避的问题。虽然已研制出能提高疾病缓解率、降低毒副作用的新型治疗药物，但是在妊娠期和哺乳期女性中的安全性和有效性仍待验证。建议加强学科交叉，加深交叉程度，加大交叉跨度，通过本门类下众多学科之间发生的交叉，形成综合知识体系，更加全面地掌握SLE。

研究动物模型单一，基本使用MRL/lpr 小鼠模型。动物模型在探索SLE 发病机制、筛选治疗药物中起到重要作用。阎雨等[26]指出，虽然SLE 小鼠模型可以模拟出部分临床特征，但其表现出的病理症状和性别偏向性有所差异。研究者应根据研究目的选择合适的模型，或尝试建立新模型。

中医药领域有待提高。SLE 古称阴阳毒，范永升认为其核心病机为热毒、肾虚、血瘀[27]，针对核心病机拟出的解毒祛瘀滋肾方已被证实具有增加疗效、减少激素不良反应的作用[28]。中医重视“以证为主，病症结合”的诊疗思想[29]，SLE 临床表现多样化，单一的中药复方不能达到广泛的临床疗效，因此需要加强各型SLE 疗法探索，重视在整体观念和辨证论治思想指导下中医药作用机制的研究。

2019 年5 月我国首个国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心正式成立[30]，将极大推进我国风湿免疫科的建设，助力风湿免疫学科发展。SLE 是风湿免疫领域兼具代表性和难治性的疾病，基于国家自然科学基金的支持，加强学科交叉，提高中医药领域研究，提高自主性与创新性，推动SLE 研究进入更深层次的探索。