王 楠 刘红菊

华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重症医学科，湖北武汉 430022

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种累及皮肤、肌肉及内脏器官的全身性自身免疫性疾病，表现为特征性皮疹、近端肌无力、关节痛、间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）等。抗黑色素瘤分化相关基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗体阳性DM 作为其特殊亚型，以亚洲人群例如中国和日本最为常见[1]。快速进展性间质性肺病（rapidly progressive interstitial disease，RP-ILD）可定义为1 个月内发生呼吸困难和低氧血症并伴放射学表现的进展，或呼吸道症状发作后3 个月内出现急进性呼吸衰竭[2]，是抗MDA5-DM 最易发且致命的并发症，东亚人群的发病率为39%～100%，发病后的前6 个月死亡率为50%左右[3]，病情进展迅速，治疗困难，病死率高。因此，早期识别和量化风险因素并进行有效干预显得尤为重要。近年来，国内外许多学者从患者年龄、临床特征、肺功能、影像学、血清学指标等方面对抗MDA5-DM合并RP-ILD 预后的预测因素进行了研究，现就这些研究成果进行综述。

1 个人因素

1.1 年龄

由于老年患者基础疾病复杂，机体功能退化，疾病抵抗力弱，且偏向于选择保守的治疗方案，所以更容易出现急性并发症和不良结局。Yamaguchi 等[4]研究发现＞60 岁的抗MDA5-DM 患者更易发生RP-ILD，发生RP-ILD 后也更易出现病情进一步恶化，且采用了相同治疗方案后＞60 岁的患者死亡率更高。青少年DM 特指患有DM 的＜14 岁的青少年，6%～38%的患者体内有抗MDA5 抗体，但RP-ILD 在儿童中并不常见[5]。

1.2 临床表现

抗MDA5-DM 患者具有DM 的共同临床特征，但也有其特异性，除了可能具有特定的皮肤表现外，肌肉病变很少或不存在，并且肺间质病变进展迅速。抗MDA5-DM 最常见的特征性皮疹为Gottron 征、向阳疹、V 字征、技工手及皮肤或指端溃疡等。研究表明[6]，溃疡性Gottron 丘疹与抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者的发病率增加和存活率降低相关。Gui 等[7]发现急性ILD 组和慢性ILD 组的抗MDA5-DM 患者在发热、Gottron 征和肌无力这些症状比较方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。Li 等[8]认为甲周红斑是预测抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者预后的保护性因子，表明有甲周红斑的患者可能有更高的生存率。童奕等[9]提出疾病初期血氧饱和度低是合并RP-ILD 及不良预后的危险因素。值得注意的是，现有很多病例报道，患者仅表现为非典型皮疹、轻微呼吸道症状甚至单纯鼻周或眼睑水肿，后续病情急速恶化。故Gottron 丘疹及指甲周围的溃疡、低氧血症等临床表现作为医师最先注意到的指标，应受到充分重视，临床医师应详细询问此类患者病史并行全面体格检查，进行尽早干预。

2 肺部相关检查

2.1 肺功能检查

肺功能检查是诊断呼吸系统疾病的必要手段，对于确定病变部位，鉴别呼吸困难病因，评估疾病严重程度及预后等均有重要指导意义。Wu 等[10]研究发现基线用力肺活量占预计值百分比≥50%是抗MDA5-DM-ILD 患者生存的有利预后因素，Liang 等[11]研究表明，入院时一氧化碳弥散量降低是DM 患者发生RP-ILD 的危险因素。用力肺活量、一氧化碳弥散量等可反映肺部受损程度，说明随着疾病进展肺通气和换气功能均受到严重影响，由于肺功能检查要求患者配合度高，应在疾病早期完善检查并对异常指标提高警惕。

2.2 肺部影像学检查

肺CT 可在疾病早期清晰地显示病变部位、范围及性质，并呈动态变化。多项研究认为抗MDA5-DM合并ILD 患者CT 多表现为双肺多发弥漫性的实变影、磨玻璃影及肺纹理增粗，模式上则以机化性肺炎和/或非特异性ILD 为主，且若同时显示两种模式，进展为RP-ILD 可能性大[7，12]。但也有研究发现，肺小叶叶周出现模糊影并短时间进展为小叶间隔增厚甚至实变是抗MDA5-DM 合并RP-ILD 的主要CT 表现[13]，这可能与选定人群样本量小或肺CT 检查时间的选择有关。Wang 等[14]利用计算机图像辅助分析技术建立了有效肺通气面积比，通过计算肺间质以外肺组织区域比例来反映肺间质病变严重程度，值越高意味间质病变范围越小，通气量高，结局佳，为根据肺CT 定量分析病变提供了依据。此外，国外的研究表明PET-CT 在量化肺部局灶性炎症方面也具有价值[15]，但由于此项检查花费巨大，耗时长，国内在不考虑恶性肿瘤的情况下一般很少采用。

3 血清学标志物

3.1 抗MDA5 抗体

MDA5 是视黄酸诱导基因样受体家族的关键成员，是抗病毒宿主免疫反应不可或缺的蛋白，被激活后可诱导细胞产生Ⅰ型干扰素识别病毒双链RNA，不仅可用于诊断，其滴度水平也可用于预测患者预后。Sakamoto 等[16]发现抗MDA5 抗体高滴度（≥100 IU/ml）与RP-ILD 导致的死亡有关，其预测疾病严重程度的准确性更高，但与慢性ILD 无明显关系。另外，抗MDA5-DM 患者中抗Ro52 抗体共存率很高，有学者指出，此两抗体双重阳性患者更易合并RP-ILD，生存率更低[17]。西班牙也曾报告1 例抗PL-7 和抗MDA5双抗体的DM-ILD 患者，病情急速进展最终导致死亡。因此肌炎抗体谱的检查对预测病情有很大指导意义，针对抗体滴度水平高或同时共存多种抗体的患者应予以更快更早更强效的治疗。

3.2 肿瘤标志物细胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYF21）

CYF21 主要表达于肺泡和支气管上皮细胞，与上皮细胞的生长和修复有关，临床上通常作为非小细胞肺癌的特异性标志物。Gui 等[7]通过比较26 例抗MDA5-DM 合并RP-ILD 及47 例抗MDA5-DM 合并慢性ILD 患者的血清CYF21 水平，发现抗MDA5-DM合并RP-ILD 患者CYF21 水平明显更高，且CYF21＞7.73 ng/ml 时患者生存率更低，死亡风险更大。涎液化糖链抗原-6（krebs von den lungen-6，KL-6）是在腺上皮细胞表达和定位的黏液糖蛋白，可作为肺癌、乳腺癌等肿瘤的标志物，肺泡细胞受损后Ⅱ型上皮细胞过量表达KL-6，不仅会降低肺顺应性，还会加速肺纤维化进程，导致肺功能受损。国内的一项研究表明，KL-6 参与抗MDA5-DM-ILD 的病理进展过程，研究人员经过长达2 年的随访发现，病情缓解组患者KL-6 水平下降，而急性加重组患者KL-6 水平上升，且KL-6＞792 U/ml 时疾病预后更差[18]。铁蛋白不仅可用于判断机体是否缺铁或铁负荷过量，其也是ILD中的标志物。2010 年Gono 等[19]首次将铁蛋白作为划分抗MDA5-DM 严重程度的预测因素，铁蛋白水平的增高也有助于早期诊断急性ILD，此后也陆续有研究证明，抗MDA5-DM 患者血清铁蛋白水平升高可能与RP-ILD 进展和预后不良有关[17，20]。癌胚抗原是一种广谱肿瘤标志物，高炎症状态下也会升高，国内一项研究发现CADM 合并RP-ILD 患者体内癌胚抗原水平显着高于慢性ILD 和未发生ILD 患者[21]。

综上所述，许多肿瘤标志物不仅用于恶性肿瘤诊治，也可能与ILD 的发生相关，在排除恶性肿瘤的可能性后，CYF21、KL-6、Fer、癌胚抗原等肿瘤标志物水平的升高可能是抗MDA-DM 患者预后不佳的重要信号。

3.3 炎症标志物

3.3.1 中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophilto-lymphocyte ratio，NLR）中性粒细胞与淋巴细胞均参与机体炎症及免疫反应的调节，中性粒细胞多于感染及应激时呈现高表达，淋巴细胞具有对抗感染和细胞变异的功能。NLR 是指两种细胞绝对计数比值，可更好地评估机体的全身炎症状态，现已被用于预测癌症、重大心脏事件和脓毒症等的死亡率。一项多中心研究通过比较分析47 例抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者和69 例无RP-ILD 患者的NLR 值，发现合并RP-ILD 患者的NLR 平均值显着增高，NLR＞7 时发生RP-ILD 的风险更大[22]。另一项研究通过对195 例抗MDA5-DM-ILD 患者回顾性分析，认为NLR＜4.86 是生存期延长的独立预测因子[23]，目前关于预测值的最佳截断点暂未统一，但NLR 可因其检测方便、花费低等优势作为预测因素在临床使用。

3.3.2 巨噬细胞活化物 CD206 是表达在巨噬细胞表面的跨膜糖蛋白，可溶性CD206（solubility CD206，sCD206）可在血清检测到，在脓毒症、肝脏疾病和自身免疫性疾病等不同疾病状态下水平升高，被认为是巨噬细胞激活标志物[24]。最近一项研究通过比较抗MDA5-DM 合并ILD 组与健康对照组人群的血清sCD206 水平，发现病例组血清sCD206 水平高于对照组，其中有10 例患者因不可逆的呼吸衰竭死亡，尸检发现他们肺脏中有大量CD206 阳性巨噬细胞，研究认为过度炎症反应可使此细胞聚集肺部，参与疾病从早期发展至RP-ILD 的过程，sCD206 可作为RP-ILD的早期预警指标[25]。血清壳三糖苷酶是种几丁质酶，由活化的巨噬细胞分泌，最初在遗传性疾病Gaucher病中发现。其参与细胞结构中含几丁质的病原体的固有免疫应答反应，在病原体尤其是真菌的防御过程中发挥重要作用，同时，壳三糖苷酶还参与调节肺部疾病的气道组织修复。Fujisawa 等[26]发现，血清壳三糖苷酶＞23.5ng/ml 时患者存活率明显降低，可能是预测抗MDA5-DM 合并ILD 患者预后不良的潜在生物标志物。另一种几丁质酶样蛋白YKL-40 可参与炎症反应、细胞增殖和组织修复等病理生理过程，研究发现抗MDA5-DM 合并RP-ILD 患者YKL-40 水平高于无RP-ILD 患者，治疗反应更差，YKL-40＞80 ng/ml 时6个月生存率显着降低[27]。由于检测手段复杂、耗材贵等原因，临床上暂未将巨噬细胞活化物的检测作为常规手段，但鉴于巨噬细胞活化乃至噬血反应的发生可能参与抗MDA5-DM 合并RP-ILD 的发病机制，此类血清标志物作为预测疾病预后因素仍有较高的潜在价值。

3.3.3 细胞因子 白细胞介素是由体内外刺激诱导淋巴细胞等产生的低分子蛋白质，在免疫反应、造血及炎症过程中起重要调节作用。目前国内外许多研究已表明，白细胞介素-6、白细胞介素-15、白细胞介素-18 等在抗MDA5-DM 相关的肺部受累中担任重要角色，抗MDA5-DM 合并ILD 的死亡患者体内白细胞介素处于高水平状态，可作为预测发生RP-ILD 的有用标志物[28-29]。目前抗MDA5-DM 合并RP-ILD 的发病机制并不完全明确，考虑遗传、环境和免疫机制多因素同时作用，白细胞介素、干扰素等细胞因子介导的信号通路是当今研究热点，细胞因子不仅是重要的预后因素，也为发病机制的探索提供了方向。

3.4 酶类标志物

超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是一种抗氧化的金属酶，阻止自由基伤害机体细胞并予以修复，可反映机体氧化应激的状态。Huang 等[30]通过回顾性研究发现，抗MDA5-DM-ILD 患者体内SOD 水平明显降低，且治疗后病情未能改善的患者SOD 低于治疗前，而病情改善的患者SOD 升高。氧化应激在该疾病进展中发挥作用，低水平SOD 与疾病严重程度及不良预后密切相关，并且如何有效抗氧化也为该病的治疗方案提供新的思路。

4 临床预测模型

目前临床已开发出多种预测模型，国内一项研究“FLAIR 评分”，将铁蛋白、乳酸脱氢酶、抗MDA5、高分辨率CT、RP-ILD 联合起来用于预测CADM-ILD的死亡率[31]，也有研究将持续时间、发热、胸腔积液、CT 评分、谷草转氨酶联合作为抗MDA5-DM-ILD 预后的预测指标，预测模型可以综合考虑危险因素的数量及等级来更全面划分疾病风险分层及评估预后，但现在尚未有模型大规模应用于临床，还需多中心、大样本、长时间地对预测模型效果的验证。

5 小结

综上所述，抗MDA5-DM 合并RP-ILD 起病急，很快便进入疾病终末期，尽管后期强化治疗死亡率也极高。因此尽早评估病情，予以积极临床干预，对于提高患者的生存率及后续生活质量具有重大的意义。笔者对近几年研究予以总结，以期可为该疾病的早期识别提供临床依据。不同分类的预测因素可以从多个方面来评估患者疾病的严重程度，个人因素体现患者身体素质及耐受能力，影像学、肺功能等可以直观反映患者肺部的病变部位及程度，血清学标志物等可以动态反映病情进展，敏感性高，且检测手段简单方便，临床上极易获得。然而，这些指标在临床实践中也有一定局限性，例如受检测机器及人员专业素质影响，部分检查费用高，多项因素联合分析未经过大量实践。因此，如何发掘更全面、局限性更小的检测手段及指标，如何将现有的多种指标有效联合起来进行分级分层，如何开发出更准确和简便的预测模型，来指导临床医生选择最有利于改善患者预后的个体化治疗方案，降低死亡率，仍是今后此类研究需要继续努力的方向。