王 颖
（包头市肿瘤医院肿瘤姑息治疗科，内蒙古 包头 014030）
非小细胞肺癌是临床常见的一类恶性肿瘤，与职业环境、吸烟、遗传及电离辐射等诸多因素密切相关，且好发于男性，患者主要表现为低热、胸痛、咳血等，给患者身心健康带来严重影响[1]。对于晚期非小细胞肺癌患者来说，因错失了手术治疗的最佳时机，故临床主要通过化疗方案来抑制病情进展，一线治疗常采用含铂双类药物来延缓患者寿命，但部分患者治疗后仍可出现复发或转移情况，因此，对于一线治疗失败且机体仍可耐受的患者可继续展开二线治疗，多西他赛是临床二线治疗方案中常用的化疗药物，但单独使用该药仍不能满足预期效果，故如何增强二线治疗效果，延缓患者生存率是临床研究的热点。有报道显示，小分子抗血管生成靶向药物甲磺酸阿帕替尼在抑制肿瘤微血管生成中具有显着疗效，常被用于临床二线治疗晚期非小细胞肺癌[2]。基于此，本研究旨在探讨甲磺酸阿帕替尼联合多西他赛对二线治疗中晚期非小细胞癌患者肿瘤标志物水平的影响与安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2018年5月至2019年5月包头市肿瘤医院收治的74例晚期非小细胞肺癌患者，根据随机数字表法分为对照组（37例）与观察组（37例）。对照组中男、女患者分别为26、11例；年龄51～76岁，平均（63.82±1.46）岁；肿瘤分期（TNM）[3]：IIIb期21例，IV期16例。观察组中男、女患者分别为25、12例；年龄50～78 岁，平均（64.15±1.33）岁；TNM 分期：IIIb 期 22例，IV期15例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》[4]中的相关标准者；经一线治疗失败后、未使用其他靶向药物者；距离一线治疗结束4周或以上者等。排除标准：体能状况评分（ECOG）[5]＞1分者；合并内分泌系统严重疾病者；对本次研究用药过敏者等。本研究已经院内医学伦理委员会批准，且患者或家属知情并签署参与同意书。
1.2 方法 密切监测两组患者的生命体征，维持水、电解质平衡及胃黏膜保护等对症治疗，并于治疗前给予地塞米松、盐酸异丙嗪等药物治疗。给予对照组患者多西他赛注射液（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064301，规格：0.5 mL∶20 mg）静脉滴注，75 mg/m2，并于1 h内结束静滴，每3周治疗1次。观察组患者在对照组的基础上口服甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：0.25 g/片）治疗，0.25 g/次，1次/d，期间可根据患者病情调整用药剂量至0.5 g/次，1次/d。两组患者均以21 d为1个治疗周期，治疗3个周期后评估疗效。
1.3 观察指标 ①观察对比两组患者治疗后临床疗效，完全缓解（CR）：肿瘤病灶消失，且持续时间＞4周；部分缓解（PR）：肿瘤病灶减小30%以上；稳定（SD）：肿瘤病灶增大20%以下或减小30%以下；进展（PD）：肿瘤病灶增大20%以上或出现新病灶[4]。客观缓解率=（CR+PR）例数/总例数× 100%。②对比两组患者治疗前后血清细胞角蛋白19片段（CYERA21-1）、癌胚抗原（CEA）、血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平，分别于治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，以3 500 r/min的转速离心10 min，取上层血清，采用化学发光法检测血清CYERA21-1、CEA水平，采用酶联免疫吸附试验法检测血清VEGF、MMP-9水平。③统计对比两组患者治疗期间的不良反应发生情况，包括恶心、白细胞下降、肝功能障碍、口腔黏膜炎。
1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件处理数据，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料以(±s)表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效 观察组患者治疗后的客观缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。
表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]
2.2 血清 CYERA21-1、CEA、VEGF、MMP-9水平 治疗后两组患者血清CYERA21-1、CEA、VEGF及MMP-9水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 2。
表2 两组患者血清CYERA21-1、CEA、VEGF、MMP-9水平比较(±s)
表2 两组患者血清CYERA21-1、CEA、VEGF、MMP-9水平比较(±s)
注：与治疗前比，*P＜0.05。CYERA21-1：细胞角蛋白19片段；CEA：癌胚抗原；VEGF：血管内皮生长因子；MMP-9：基质金属蛋白酶-9。
组别 例数 CYERA21-1(ng/mL) CEA(ng/mL) VEGF(ng/L) MMP-9(μg/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 37 7.31±0.98 5.43±0.75* 14.67±1.42 6.75±0.96* 751.42±69.36 496.84±52.44*1 814.24±198.79 1 468.57±121.54*观察组 37 7.26±1.02 3.49±0.53* 14.75±1.37 4.45±0.77* 749.58±68.57 283.74±31.09*1 796.54±205.73 1 005.84±79.46*t值 0.215 12.849 0.247 11.368 0.115 21.263 0.376 19.384 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05
2.3 不良反应 观察组患者治疗期间的不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。
表3 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]
3 讨论
非小细胞肺癌起源于支气管黏膜、支气管腺体和肺泡上皮，由多种因素诱发，且其发生早期多无典型症状，因此容易错失手术治疗的最佳时机，直接影响预后。目前，化疗是延缓晚期非小细胞肺癌患者生命周期的常用方式，但一线化疗常易导致患者出现耐药性，需联合其他方式来延缓疾病的进展[6]。
多西他赛属于紫杉烷类抗肿瘤药物，其可通过增强微管蛋白聚合，抑制肿瘤细胞生长或分裂，具有较强的抗癌活性。有研究表明，多西他赛联合抗血管药物用于非小细胞肺癌患者二线治疗中可提升治疗效果，改善患者生存质量[7]。甲磺酸阿帕替尼作为新型小分子抗血管生成药物，可通过抑制患者VEGF与其受体的结合，从而降低肿瘤微血管密度，抑制血管形成，同时其可从基因、分子层面使肿瘤病灶中抗肿瘤药物的浓度升高，从而提升抗肿瘤治疗效果，且该药物所引起的不良反应较少，利于患者接受[8]。本次研究结果显示，观察组患者治疗后客观缓解率高于对照组，且治疗期间不良反应总发生率低于对照组，提示在晚期非小细胞肺癌治疗中，联合使用多西他赛和甲磺酸阿帕替尼可有效缓解患者症状，减少不良反应，提升治疗安全性。
对于晚期非小细胞肺癌患者而言，CEA属于酸性糖蛋白，处于高表达状态，其水平变化与患者的病情进展呈正相关；恶性肿瘤细胞能够促进CYERA21-1降解加快，使其水平升高；而VEGF与MMP-9是与非小细胞肺癌发生密切相关的两种因子，其可参与肿瘤的生长、复发与转移。徐林友等[9]研究结果显示，甲磺酸阿帕替尼可抑制非小细胞肺癌患者血管内皮生长因子受体-2的水平，进而减少肿瘤标志物的生成，延缓病情进展。本次研究结果显示，治疗后观察组患者的血清CYERA21-1、CEA、VEGF、MMP-9水平均低于对照组，提示联合使用多西他赛和甲磺酸阿帕替尼可有效降低晚期非小细胞肺癌患者的血清CEA、CYERA21-1、VEGF、MMP-9水平，从而控制患者病情发展。
综上，在晚期非小细胞肺癌治疗中，联合应用多西他赛和甲磺酸阿帕替尼可有效降低患者体内血清CEA、CYERA21-1、VEGF、MMP-9水平，控制疾病进展，且不良反应较少，治疗安全性较高，值得临床推广使用。
