傅燕红 潘丁龙

（福建医科大学附属第二医院肿瘤放疗科 福建泉州 362000）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突变约90%发生于其18 ～21 号外显子[1]，尤以18、19、21 号外显子突变更为常见，但对第一、二、三代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）治疗敏感[1-3]。不过，现有的EGFR-TKI 治疗EGFR20 号外显子插入突变的NSCLC 的效果不佳。对这种EGFR突变的NSCLC，临床上还缺乏有效的靶向治疗药物，目前治疗仍以全身化疗为主，患者预后较差[4]。

amivantamab-vmjw（商品名：Rybrevant）是一种靶向EGFR 和间质表皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）的人源化双特异性单克隆抗体，其能高度选择性地作用于EGFR 和MET[5]。该药经静脉输注途径给药，由美国强生公司研发，2021 年5 月获得美国FDA 批准，用于治疗经含络铂类药物方案化疗后疾病进展的EGFR20 号外显子插入突变的成人局部晚期或转移性NSCLC 患者。本文简要介绍amivantamab-vmjw的作用机制、药代动力学、临床研究和安全性等，为临床用药提供参考。

1 作用机制

EGFR 是一种跨膜受体，其与配体结合或因基因突变激活后可启动一系列的信号级联反应，由此增强细胞增殖、迁移、生存和血管形成[6]。EGFR的突变与多种肿瘤的发生和发展密切相关。amivantamab-vmjw 是一种可与EGFR 和MET 的胞外结构域结合的双特异性抗体，主要通过阻断配体-受体结合和降解EGFR、MET 来破坏相关信号的转导，最终产生抗肿瘤作用[7-9]。

2 药代动力学[8]

在375 ～1 750 mg 剂量范围内，amivantamab-vmjw的系统暴露量随给药剂量的增加而增加，蓄积系数为2.4。amivantamab-vmjw 的分布容积为（5.13±1.78）L，清除率为（360±144）mL/d，半衰期为（11.3±4.53）d。amivantamab-vmjw 的药代动力学性质不受患者年龄（32 ～87 岁）、性别、种族、肌酐清除率（29 ～276 mL/min）和轻度肝功能损害等的影响，但目前尚未在严重肾功能损害和中、重度肝功能损害患者中进行过相关临床研究。amivantamab-vmjw 的分布容积和清除率随用药患者的体质量增加而增加，在给药剂量相同时，体质量≥80 kg 患者的药物暴露量较体质量＜80 kg 患者低30%～40%。体质量＜80 kg 患者接受1 050 mg amivantamab-vmjw 后和体质量≥80 kg 患者接受1 400 mg amivantamab-vmjw 后的药物暴露量相似。

3 临床研究

CHRYSALIS 研究是一项开放性多中心Ⅰ期临床试验，旨在评价amivantamab-vmjw 治疗EGFR20 号外显子插入突变的晚期NSCLC 患者的安全性、药代动力学和初步的抗肿瘤效果[10]。该研究包括剂量递增和剂量扩展队列研究两部分，共纳入362 例患者，其中187 例患者为EGFR20 号外显子插入突变的晚期NSCLC 患者。在剂量递增队列研究中，患者分别接受amivantamabvmjw 140 mg（n＝3）、350 mg（n＝3）、700 mg（n＝14）、1 050 mg（n＝25）、1 400 mg（n＝26）和1 750 mg（n＝6）治疗；在剂量扩增队列研究中，258 例患者接受amivantamab-vmjw 1 050 mg（体质量≥80 kg 的，剂量为1 400 mg）治疗。治疗均为前4 周每周给药1次，第5 周起每2 周给药1 次的方案进行，直至患者疾病进展或出现不可耐受的毒性。剂量递增队列研究显示，amivantamab-vmjw 在350 ～1 750 mg 剂量范围内呈线性药代动力学特性，＜350 mg 剂量时则呈非线性药代动力学特性；平均清除率为0.36 L/d，平均半衰期为11.3 d。基于安全性和药代动力学特性考虑，选择1 050 mg 为剂量扩展队列研究推荐剂量。剂量扩展队列研究显示，总缓解率为40%，其中完全缓解率为4%、部分缓解率为36%，中位缓解持续时间为11.1 个月，中位无进展生存期为8.3 个月[11]。CHRYSALIS 研究表明，amivantamabvmjw 治疗EGFR20 号外显子插入突变的晚期NSCLC 安全、有效。正是基于该研究数据，amivantamab-vmjw 于2021 年5 月获得美国FDA 批准，用于治疗经含络铂类药物方案化疗后疾病进展的EGFR20 号外显子插入突变的成人局部晚期或转移性NSCLC 患者。

PAPILLON 研究是一项开放性Ⅲ期随机临床试验，旨在比较amivantamab-vmjw 联合化疗方案与单纯化疗方案治疗EGFR20 号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC 患者的疗效和安全性，主要终点为无进展生存期[12]。目前，该研究还在进行阶段，尚无相关数据报告。

MARIPOSA 研究是一项Ⅲ期随机双盲临床试验，旨在比较amivantamab-vmjw 联合拉泽替尼与单用奥希替尼或奥希替尼一线治疗EGFR19 号外显子缺失和21 号外显子突变的局部晚期或转移性NSCLC 的疗效和安全性，主要终点为无进展生存期，次要终点包括总生存期、总缓解率、缓解持续时间等[13]。该研究现正在进行中。

4 安全性

CHRYSALIS 研究评价了amivantamab-vmjw 治疗114 例晚期NSCLC 患者的安全性，患者中位用药时间为3.7 个月。结果显示，amivantamab-vmjw 治疗的常见不良事件为皮疹（86%）、输液相关反应（66%）和甲沟炎（45%）等，严重程度多为1 ～2 级。常见的3 ～4级不良事件为低钾血症（5%）、皮疹、肺栓塞、腹泻和中性粒性细胞减少（均4%）；需要调整剂量或中断治疗的常见不良事件为皮疹（11.8%）、输液相关反应（1.8%）和偏头痛（1%），没有发生与治疗相关的死亡事件[11]。amivantamab-vmjw 治疗的安全性和耐受性均较好。

5 结语

amivantamab-vmjw 是全球首个获准上市的EGFR20号外显子插入突变的NSCLC 靶向治疗药物，初步研究显示其治疗安全、有效、耐受性好，临床应用前景良好。不过，该药上市不久，相关临床数据仍待进一步的完善，以提供更多、更充实的循证医学证据。