剥脱性骨软骨炎治疗研究进展

陈清华陈士明于建农

剥脱性骨软骨炎治疗研究进展

陈清华陈士明于建农⋆

剥脱性骨软骨炎（OCD）是指由各种原因导致的区域性关节软骨及其深层的骨质缺血坏死、并逐渐与周围健康骨质分离、脱落的一类关节疾病，可发生于全身任何关节，但以膝关节最常受累，其次是肘、踝、肩与髋等关节［1］。根据骺板的成熟状况可分为青少年型（JOCD）和成人型（AOCD），高发年龄集中在10～20岁，男性发病率约为女性2倍［1］。创伤、缺血坏死、骨垢异常发育、内分泌紊乱、遗传等均与OCD有关［2-4］。OCD早期一般无症状或仅有活动后疼痛，随着病变进展，患者关节疼痛明显，以钝痛为主，部分患者出现关节肿胀和积液，后期关节内骨软骨与周围正常骨质分离，分离的碎块可造成的机械症状如关节绞锁、关节僵硬、血肿等。目前主要有保守治疗、传统手术治疗和组织工程等方案。本文对OCD的治疗进展作如下综述。

1 影响因素

1.1 损伤面积随着软骨修复技术的不断进步，现可对较大的软骨缺损进行修复，但软骨损伤直径超过多少才有手术修复必要，目前仍无定论［5］。Hiraki等［6］通过对兔膝关节的研究发现，当缺损直径＞5mm时其无法实现自身修复。相较兔而言，人膝关节软骨的愈合能力相差较多。因此，一般认为人膝关节的Ⅳ度软骨缺损，直径＞4mm，且出现临床症状，建议软骨修复手术［6］。不同的修复方法所适应的最佳软骨缺损面积也不同，如作为最常用的微骨折技术其最适用于损伤直径＜2cm的患者［7］。

1.2 损伤原因 OCD主要是由积累性的慢性损伤所导致，其病程长，病理机制复杂，因而较一般软骨损伤更难恢复，涉及到的手术方法、技巧也更高。对于一般的软骨损伤的修复方法可能并不适用于OCD的治疗［8］。

1.3 年龄临床实践证明，年轻患者比年老患者的软骨修复效果会更好。Steadman 等［9］甚至认为年龄＜30岁的人群其修复效果更佳。JOCD倾向于稳定型，而AOCD则更多倾向于非稳定型，因此对不同年龄的OCD患者，采用的治疗方法也不同，JOCD患者一般保守治疗就可达到修复软骨的效果，而AOCD患者保守治疗无效或效果不佳，需手术干预治疗。JOCD患者治愈率显着高于AOCD患者，有学者指出其原因可能是AOCD患者在青少年时就患有JOCD，但并未产生症状因而未得到治疗，随着年龄的增加过渡为AOCD，最终出现软骨松软及关节退行性改变。

1.4 关节稳定性关节的稳定性直接影响OCD修复的效果。以膝关节为例，对于膝关节前交叉韧带断裂的患者，有4%左右的患者有膝关节单个Ⅳ度软骨损伤的发生率［10］，这部分患者是适合进行软骨修复术的，但其修复的效果会受关节不稳定性的影响。

1.5 关节受力受损关节的受力与力线的异常改变，常会影响OCD修复的效果。Cohen等发现髌股关节紊乱的患者，通过矫正其关节紊乱，减少损伤区的受力，可促进其软骨的修复［11］。膝内翻患者常导致内侧平台软骨损伤，相同膝外翻患者外侧平台软骨损伤多见，只有先纠正这两种畸形才能取得较好的修复效果［12］。

1.6 其他关节病变当合并有风湿性关节炎，关节滑膜炎，色素沉着绒毛结节性滑膜炎、痛风性关节炎等病变时［13］，一般不应同期处理这两种病变，应行择期手术治疗。此外，患者的体重、对感染的易感性、关节发育不良等因素均会不同程度的影响软骨修复手术的效果。

2 剥脱性骨软骨炎的治疗

目前，对于稳定型剥脱性骨软骨炎的治疗，临床主要采用调整活动、固定器和药物等非手术方案，而对于不稳定型或保守治疗不佳的患者可采取关节清理、内固定、钻孔、微骨折自体或异体软骨移植等方案进行手术治疗。随着组织工程技术的发展，通过各种类型的支架材料联合软骨细胞、多功能干细胞对软骨缺损进行修复，也有较好的疗效。

2.1 非手术治疗对于稳定型JOCD非手术保守治疗已得到广泛认可。保守治疗的要点在于避免撞击和旋转等剧烈运动，促进软骨损伤的痊愈，这其中包括避免运动和碰撞、支具、固定器、超导、止痛剂、抗炎药、中医药方法［14］。Wall［15］认为膝关节OCD病变应首先管形石膏固定6周，如影像学无改善迹象，应拆除之前石膏、放松膝关节若干天后，再予以4～6周石膏固定，若此期症状改善，则应用膝关节支具循序运动直至膝关节正常运动。但是否固定膝关节，目前仍存在争议，有学者指出固定后不利于软骨组织摄取营养，进而导致关节软骨退化及关节僵硬。是否固定，有待于进一步研究探索。关于保守治疗的时限目前并无确切定论，但一般认为如患者症状无改善或影像学无好转证据，保守治疗时间应＜6个月［16］。

2.2 传统手术治疗（1）关节清理术：随着病情的进展，至OCD终末期软骨骨片与软骨下骨完全分离，出现关节腔内游离体，进而引发关节疼痛、交锁征和僵硬等症状。通过关节清理术，清除腔内游离体及软骨碎片，短期内可明显缓解患者症状，但远期进一步加快患者关节退行性变的进展。因此单纯的关节清理术只适用于对关节功能要求不高的患者，对关节功能要求较高者，常应用关节清理术联合诸如软骨移植术、ACI等软骨修复或重建术，手术满意度可达72%［17］。（2）内固定术：病变部位骨软骨骨片未发生移位的非稳定型OCD患者可选择内固定治疗。固定材料多种多样，常见的有双头螺钉、埋头加压螺钉、生物型可吸收螺钉，甚至当软骨下骨过于薄弱无法提供有效支撑时还可选用可吸收线进行固定。双头螺钉及埋头加压螺钉等非可吸收性的材料虽然可提供强有力的加压固定作用，但其存在破坏对侧关节完整性可能，因此需在固定后8周左右拆除；而生物型可吸收材料虽然不需要再次手术拆除，但其直至相关降解酶富集才开始逐渐被吸收，长时间的异物滞留可导致无菌性滑膜炎出现［17］。在行内固定之前需软骨边缘进行修整，如存在肉芽组织及钙化的软骨组织必须尽可能清除。虽然关节镜下亦可行固定术，但专家依然提倡在关节切开直视下进行，以减轻对骨床的破坏［18］。（3）软骨下骨板钻孔术：对于稳定型OCD患者，特别是JOCD患者，在经过12周保守治疗仍然无效，可行软骨下骨板钻孔术。该术的原理在于增加炎性介质及干细胞在局部的流动与富集，促进新血管的形成，从而提高病变处软骨的成骨能力，达到修复缺损效应。钻孔治疗在影像学上痊愈需6周～2 年，JOCD 的平均治愈率约为88%，AOCD 约为50%［19］，其可再细分为顺行钻孔及逆行钻孔。顺行钻孔术从软骨处钻入，理论上易进一步损伤软骨，而逆行钻孔则从骨骺钻入，避免软骨的再次损伤，但此方法需在透视下进行，技术要求较高，然而目前统计学上并无顺行钻孔及逆行钻孔疗效的比较，采用顺行还是逆行钻孔仍无定论。（4）微骨折术：微骨折术首先由Steadman提出，因其操作简单及对机体侵袭性小被认为是重建技术中的首选。该术首先需清除软骨上的钙化灶，接着在软骨下骨钻孔，以使骨髓流出、形成富含骨髓间充质细胞的凝胶，进而促进玻璃样软骨的前体—纤维软骨的形成，从而达到修复重建目的。钻孔深度以髓腔内容物流出为宜，一般为3～4mm，孔距3mm。对于缺损范围＜2.5cm2的OCD且要求较低的不稳定型OCD患者可采用微骨折术。Steadman等通过11年的随访研究认为术后限制关节承重及积极的被动运动对恢复至关重要，但对包括3122例患者的28个研究的系统分析显示限制承重及被动运动并非必须［20］。（5）软骨移植技术：软骨移植技术按其来源可分为自体骨软骨移植术和同种异体骨软骨移植术。自体骨软骨移植术即所谓的马赛克技术，其采用镶嵌方法，先从诸如股骨滑车外侧或髁间凹等非关节承重区域获取与病变缺损区相同大小的骨与软骨，再将其镶嵌于缺损区。与归于关节修复技术的钻孔及微骨折术比较，自体骨软骨移植术属于关节重建技术，其修复骨软骨缺损是通过透明软骨而非纤维软骨，因此其具有更大生物力学强度，移植物固定牢靠。自体骨软骨移植对于单侧软骨损伤、无关节感染、不稳、风湿及年龄＜50周岁的患者，效果一般较好。Miniaci等［21］通过＞18个月的回访及影像学资料分析显示，无论采用关节切开还是关节镜手术，自体骨移植技术优良率可达79%～94%。然而自体骨软骨移植取材于自身，其只适用于缺损范直径＜2.5cm，深度＜6mm。对于缺损范围较大的患者，可采用同种异体骨软骨移植，其通过合适的新鲜尸体，取大小适当的骨软骨块，再镶嵌于缺损部位，必要时用螺钉或可吸收棒固定。限于软骨细胞活性对保存时间的负相关性，目前大多采用1周内的新鲜骨软骨用于移植。该技术目前较多应用于膝关节及踝关节，且取得不错的临床疗效。Murphy等［22］对同种异体骨软骨移植的AOCD患者3年的随访，发现其有效率可＞80%。有学者认为导致某些案例移植失败的原因可能与年龄＞50岁、双极移植和膝关节对线不良有关，但并未得到大量临床报道论证。同种异体软骨移植虽然解决自体骨软骨移植遗留的供区受限问题，但其对制备、存储方面要求较高，同时使用过程存在诸如供体与受区大小、形状难匹配、固定困难及疾病传播等问题。尽管软骨细胞无需从血供中汲取营养，机体对异体软骨组织的免疫排斥反应相对较低，但免疫排斥反应亦不可完全忽视，对于移植后是否使用免疫抑制剂目前尚未达成共识，有待于进一步研究。

2.3 组织工程治疗组织工程是根据生物学和工程学原理，联合组织细胞和生物材料，在体内外构建所需的细胞、组织、器官等，再将其植入体内以维持、修复、再生组织、器官的功能。目前应用于修复软骨损伤、缺损的骨组织工程方法大致可分为两类［23］：（1）植入软骨细胞，如ACI技术。（2）植入成软骨类细胞，如MSCs、软骨祖细胞。ACI技术即自体软骨细胞移植，为第一代组织工程技术。ACI分为三个阶段［24］：先从非负重区获取患者的健康软骨细胞，如股骨滑车外侧或髁间凹等处；然后将获取的软骨细胞在体外单层培养、扩增约4～6周，直至有充足的细胞数量；最后将体外培养的软骨细胞植入软骨缺损区，予骨膜覆盖封锁，形成新的软骨，从而达到修复、重建软骨目的。ACI技术也存在较多问题。单层体外培养增殖的软骨细胞基质主要成分是I型胶原，生成的软骨是纤维软骨和透明软骨的混合物；骨膜覆盖封闭软骨细胞易于发生骨膜肥大，术后发生率为10%～25%［25］，同时也存在细胞分布不均匀及细胞流失的问题。随着生物技术的发展及生物材料的应用，第二代生物工程技术随着发展，常用的有MACI技术、Hyalograft C技术、CaRes技术、Bioseed技术、Cartipatch技术、Novocart 3D 技术等。利用支架三维体外培养软骨细胞，使之增强生成蛋白聚糖及II型胶原的能力，胶原膜覆盖代替骨膜覆盖，从而使骨膜肥大的发生率降低，植入软骨细胞及支架复合物可使细胞均匀分布、减少其从缺损处的流失，甚至可以Ⅰ期手术完成移植，从而减轻手术对关节损伤。用于软骨支架的材料有纤维蛋白、琼脂糖、藻酸盐、壳聚糖等，最新的有藻酸盐、水凝胶等，其生物力学特性良好，但存在体内降解性能不佳问题［26］。以MSCs结合生物材料的修复重建方法被视为是第四代组织工程技术。MSCs的自我更新、增殖能力使免除体外细胞扩增成为可能。MSCs来源广泛，可从骨髓、滑膜、脂肪组织等获取，其具有较高的增殖、分化能力，不同组织来源的MSC细胞具有一定的成软骨作用，其中以骨髓来源的MSCs成软骨作用最强。应用水凝胶支架可增加其生物力学性能，使MSCs均匀分布，再通过转基因技术，提高MSCs成软骨细胞因子表达，进而提高软骨修复能力，转基因包括TGF-β，IGF-I，BMP2、4、7 和Sox5、6、9等软骨表型相关基因［27］。近年来，3D打印技术也越来越受到关注。理论上可应用生物材料，打印与缺损区大小、形状相同的软骨组织，再将打印的软骨组织植入缺损处。目前该技术在医疗上的应用报道较少，但可以期待的是，在医学工作者的不懈努力下，3D打印技术必将发挥重要作用。

3 讨论

近一个世纪以来，OCD的发病率呈逐渐升高趋势，有关OCD相关研究也不断深入，OCD的修复更是成为该领域的研究热点。损伤面积、损伤原因、年龄、受力情况等不仅影响剥脱性骨软骨炎修复，且对其各型不同程度损伤修复方案的选用具有决定作用。对于OCD，目前有保守治疗与手术治疗两类方案，保守治疗一般适应于稳定型OCD，而对于不稳定型或保守治疗不佳者，可通过手术治疗，如关节清理术、钻孔术、微骨折术、内固定术等传统方法，同时，组织工程软骨修复相关技术也有较好的疗效，日益成为热点。然而，有关OCD软骨修复仍存在不足之处，如关于不同区域大小不同的软骨损伤手术治疗的必要性仍然无法明确；组织工程相关软骨修复技术，受体外培养技术和支架制备等因素制约，仍然无法方便的开展，有待进一步完善；同时，对于OCD各种修复的手段的评价仍然有待长期有效的随访。

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310053 浙江中医药大学（陈清华陈士明）

310006 浙江中医药大学附属第一医院（于建农）

*通信作者