李敏静 黄晟 赵玉秀 吴庆国
·病例报告·
Castleman病一例并文献复习
李敏静 黄晟 赵玉秀 吴庆国
Castleman 病（CD）又称巨大淋巴结病、血管滤泡性淋巴结增生症，是一种较少见的淋巴组织增殖性疾病［1］，1954年由B. Castleman首次对其进行报道。本病临床罕见，且无特异性临床表现，易与多种疾病混淆，尤其是恶性淋巴瘤，误诊及漏诊率较高。其病因及发病机制尚不明确，诊断主要依靠组织病理学检查。本院收治Castleman病1例，对其进行回顾分析，并复习相关文献。
1 临床资料
1.1 病史和体格检查 患者，女，24岁，因“反复发热18个月，咳嗽咳痰1个月”收住入院。患者于2014年8月开始无明显诱因下出现发热，体温38.8℃左右，初期给予抗感染治疗后好转，其后1年余反复出现发热，当地医院诊断为“肺部感染”，给予抗感染治疗后好转。检查发现IgM升高，胸部CT提示：右肺中叶感染性病变，心包少量积液，中动脉弓-升主动脉扩张伴管壁钙化。2015年3月20日IgE：709 IU/ml，G试验、GM试验阴性，痰培养提示白假丝酵母菌，给予伊曲康唑胶囊抗真菌治疗，病情无好转；后骨髓穿刺提示：骨髓增生活跃，腹股沟淋巴结活检病理提示：淋巴结淋巴组织增生伴大量浆细胞浸润，多中心型castleman病（MCD）首先考虑。患者于2016年1月再次出现咳嗽、咳痰，痰黄量多，稍感呼吸费力，无发热，无咯血，无胸痛等，2016年1月29日胸部CT提示：右肺中叶支气管扩张伴局部肺实变，主动脉、主动脉弓、部分降主动脉扩张伴壁钙化。为进一步诊治，收住入院。诊断：（1）castleman病（多中心型）（2）支气管扩张伴感染（3）升主动脉瘤。既往史：10年前曾因发热在浙江省儿童医院给予诊断性抗结核治疗9个月后好转。入院体格检查：生命体征平稳，颈部浅表淋巴结未触及，双肺闻及散在湿啰音及痰鸣音，心率76次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛，肝脏无肿大，脾脏轻度肿大，双下肢无浮肿。
1.2 实验室检查 入院后检查：血常规：WBC 1.8×109/L，NE% 70.7%，LY% 14.2%，RBC 3.69×1012/L，HGB 93g/L，PLT 190×109/L。生化：CRP 16.5mg/L，ALB 26.3g/L。免疫功能：IGG 5.55g/L，IGM 24.6g/L，C3 0.62g/L，C4 0.03g/L，IgE 208 IU/ml；痰培养金黄色葡萄球菌生长；痰找抗酸杆菌阴性。
1.3 治疗和转归 入院后予抗感染、升白细胞治疗3d病情好转。2016年3月14日起行化疗：予R-CD+反应停治疗（美罗华 600mg d0；CTX0.4 d1，15；DXM20mg d1～4，d15～18；反应停10mg qn），无明显化疗反应。化疗结束后再次出现咳嗽咳痰增加，痰中带鲜血，左侧胸痛，低热，无胸闷气促。予抗感染、化痰、止血、升白细胞等对症支持治疗，症状缓解。此后继续按期化疗，未再出现发热、咳嗽、咳痰、胸痛症状。
2 讨论
CD临床较少见，临床及影像学表现具有多样性，目前缺乏统一的治疗方案。从临床及组织学特征两方面对本病进行分型：临床分型为单中心型（LCD）和多中心型（MCD）；组织学分型为透明血管型（HVV）、浆细胞型（PCV）、混合型（Mix）［2］。目前对CD的诊断仍需依靠病理学检查，免疫组化帮助分型。MCD临床占19%～53%，发病年龄50～60岁，以浆细胞型最常见［2］。
2.1 病因与发病机制 CD的病因与发病机制目前尚不明确，可能与病毒感染（如人类疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒）、细胞因子调节异常（如白介素-6表达增加）、血管增生有关［3］。而现明确的发病机制是白介素-6（IL-6）异常分泌和人类疱疹病毒（HHV-8）感染［4］。另外，有研究认为MCD与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、浆细胞恶性疾病、卡波西肉瘤（Kaposi肉瘤）及B细胞淋巴瘤等密切相关［3］。
2.2 临床表现 MCD常表现为多部位淋巴结肿大和多脏器受累，部分患者出现胸腔积液、腹腔积液、心包积液等［2］。本病纵隔淋巴结受累最为多见（60%～70%），颈部淋巴结次之（10%～14%），腋窝、腹部、皮下淋巴结等也偶有累及［5］。病理学上主要表现为浆细胞型，有全身多处淋巴结肿大或深部淋巴结肿大、盗汗、发热、乏力、体质下降等全身症状，并常累及其他系统，可有低蛋白血症、肝脾肿大、肾功能不全、POEMS综合征等；部分还可出现某些特殊表现，如肾病综合征、淀粉样变性、骨髓纤维化、自身免疫性血细胞减少、干燥综合征、口角口腔炎等；累及周围神经和肺部时，可引起周围性神经炎、闭塞性细支气管肺炎等病变［6］。
2.3 诊断及鉴别诊断 本病临床表现具有多样性，影像学检查无特异性，实验室检查常表现为贫血、红细胞沉降率增快、低蛋白血症、C反应蛋白升高、高免疫球蛋白血症、肝肾功能异常等［7］。1988 年 Frizzera［8］提出 MCD 诊断标准为：具有典型表现的组织病理学改变，显着肿大淋巴结累及外周淋巴结，有多系统器官受累表现，且排除其他可能病因，化疗、放疗、手术仅获部分缓解。诊断需依靠组织病理学检查，免疫组化及基因重排分析有助于分型及鉴别诊断。
在无组织病理学诊断支持的情况下需与脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、纤维组织细胞瘤、胃肠道间质瘤和淋巴瘤鉴别，因这些疾病均无特异性临床诊断指标［8］。而在临床病理诊断中，也经常因其形态变异程度广泛及鉴别诊断方法的有限性等原因，增加组织学诊断的困难，尤其是与恶性淋巴瘤或其他类型淋巴组织增生性疾病的鉴别。因此，鉴别诊断需结合临床、病理形态学、免疫表型和基因重排结果综合分析。本病目前主要需与肺结节病、非特异性反应性淋巴滤泡增生、滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病相鉴别。
2.4 治疗 目前对于CD治疗尚无统一治疗方案，推荐的治疗方法包括激素治疗、化疗、靶向治疗及手术切除等。MCD是一种潜在的恶性淋巴增生性疾病，病变广泛，大多具有侵袭性，手术切除比较困难，且易复发，预后差，不推荐手术切除。如患者自身愿望和一般状况允许，建议系统治疗。对于MCD的治疗，经查阅相关文献，目前大多推荐化疗、免疫调节剂及靶向治疗。（1）化疗：大多数有症状的MCD患者首选化疗，而化疗尚无统一方案，多是基于非霍奇金淋巴瘤的治疗经验作选择。MCD大多具有侵袭性，故推荐多药联合化疗，常用方案有COP（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）、CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）、CVAD（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+地塞米松）或依托泊苷（VP-16）。对于一般情况较差或无需迅速缓解病情的患者，单药化疗是比较合理的选择，如口服长春新碱、苯丁酸氮芥、环磷酰胺或干扰素［9］。（2）免疫调节剂治疗 ：①糖皮质激素：糖皮质激素或其他皮质醇类激素能够迅速改善MCD患者临床症状，尤其是改善淋巴结肿大和纠正实验室检查异常，一般宜短期应用以控制症状。②干扰素-α（INF-α）：INF-α具有免疫调节和抗病毒的双重作用。INF-α治疗CD可能与以下机制有关：通过下调IL-6受体从而抑制信号转导通路；抑制HHV-8的复制从而发挥抗病毒作用；上调HHV-8感染细胞的人类白细胞抗原-1（HLA-1）表达从而导致细胞死亡。③全反式维甲酸（ATRA）：ATRA具有抑制细胞增殖和IL-6依赖性细胞信号转导的作用。④沙利度胺：沙利度胺具有抑制IL-6表达和抗血管生成的作用。（3）靶向治疗：①抗IL-6或抗IL-6受体单抗：由病因病机可见，IL-6的过量生成以及对IL-6的过度反应在一定程度上对MCD的发生发展起促进作用，人IL-6受体单抗主要针对混合型MCD，可明显改善淋巴结肿大及各炎症指标，副反应较轻。抗IL- 6抗体和抗IL-6受体抗体可联合化学治疗，化学治疗后症状缓解，淋巴结消失可达完全缓解，部分患者可取得明显的临床疗效，多数可达到完全缓解，但停止治疗后易复发。②利妥昔单抗：利妥昔单抗可有效改善MCD患者淋巴结肿大及伴随的全身症状，且患者对其耐受性较好，利妥昔单抗对HIV阴性或阳性患者的治疗均有完全缓解的报道［1］，但HIV+MCD患者利妥昔单抗治疗主要副作用是Kaposi肉瘤恶化（35%～67%）。因此对于HIV患者或Kaposi肉瘤患者，应慎用利妥昔单抗。自体造血干细胞移植、抗HHV-8治疗、高效抗逆转录病毒疗法（HAART）、硼替佐米等治疗方法在少数患者治疗过程中取得一定的效果，但仍需进一步研究证实。
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［7］ Dispenzieri A,Armitage JO,Loe MJ．The clinical spectrum of Castleman's disease．American Journal of Hematology, 2012(11):997-1002．
［8］ Frizzera G．Castlemen's disease and related disorders．Semin Diagn Pathol,1988,5(4): 3463-3464．
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［9］ 韩潇,周道斌．Castleman病的发病机制和治疗进展．中国医学科学院学报,2009,31(5): 639-643．
310005 浙江中医药大学附属第二医院（李敏静 黄晟吴庆国）310053 浙江中医药大学第二临床医学院（赵玉秀）
