罗彩红 李志菊 魏方 鲁云涯 江润昌 胡贵方

维生素D不仅对维持人体钙和骨骼至关重要，还参与多种生物效应，与免疫疾病、肿瘤、心血管疾病等的发生有关［1-2］。25羟维生素D［25 hydroxyvitamin D，25（OH）D］被认为是衡量维生素D状态的最佳指标［3］。胎儿维生素D需求完全依赖于母体的供应，25（OH）D易于通过胎盘，并参与胎儿骨骼发育［4］。维生素D缺乏可能与妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、先兆子痫以及早产、胎儿生长受限等不良妊娠结局的发生相关，但关于母体维生素D状态与妊娠结局之间的关系仍存在争议［5］。通过前瞻性分析妊娠早期维生素D缺乏对GDM发生及妊娠结局的影响，为妊娠早期维生素D缺乏的孕妇提供干预参考方案，进而改善因维生素D缺乏造成的不良妊娠结局。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年1月至2019年12月在佛山市妇幼保健院进行产检的孕妇1,516例，均在妊娠11～14周检测血液总25（OH）D含量和血清Ca2+、Mg2+、碱性磷酸酶、孕妇骨密度值等其它实验室指标，在妊娠24～28周进行75 g葡萄糖耐量试验，满足以下任何一项则被诊断为GDM［6］：空腹血糖≥5.1 mmol/L，餐后1 h血糖≥10 mmol/L，餐后2 h≥8.5 mmol/L。共有264例孕妇诊断为GDM，根据年龄±3岁并按1∶2的比例匹配了528例非GDM孕妇进行研究。（1）纳入标准：自然受孕和单胎。（2）排除标准：孕前有糖尿病和高血压等慢性疾病，不良孕产史，长期服用维生素等营养剂，资料缺失者。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 检测方法 （1）血清总25（OH）D含量：使用胶体金免疫分析仪（Mokosensor-A300型，南京美宁康诚生物有限公司）检测。（2）血清Ca2+、Mg2+、碱性磷酸酶及血糖水平：使用贝克曼库尔特自动化学分析仪（Beckman-Coulter，Brea，CA，USA）检测。（3）桡骨下端骨密度值：使用超声骨密度仪（BMD-1000型，宏扬（河北）医疗器械有限公司）检测。

1.3 不良妊娠结局判定 （1）胎儿窘迫：定义为胎儿在宫内有缺氧征象，危及胎儿健康和生命的一种综合症状。（2）胎膜早破：定义为临产前胎膜自然破裂的症状。（3）早产：定义为孕37周前活产分娩。（4）低出生体重儿：定义为出生体重<2,500 g的新生儿。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件。计量资料不符合正态分布以［M（P25，P75）］表示，组间比较用Mann-Whitney U检验；计数资料以［n（%）］表示，组间比较用χ2检验。探讨孕早期维生素D缺乏与GDM发生的关系，将研究变量和P<0.2的潜在混杂因素纳入模型，应用配对二分类Logistic回归分析。探讨孕早期维生素D缺乏及GDM发生与妊娠结局的关系，将研究变量和P<0.1的潜在混杂因素纳入模型，应用非条件二分类Logistic回归进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GDM组和非GDM组的一般情况比较 264例GDM孕妇中，维生素D缺乏［25（OH）D<50 nmol/L］77例（29.2%）。528例非GDM孕妇中，维生素D缺乏者150例（28.4%）。产次、血清Ca2+水平在GDM和非GDM孕妇组间的差异有统计学意义（P<0.05），其余指标均无统计差异（P>0.05）。见表1。

表1 GDM组和非GDM组的一般情况比较

2.2 妊娠早期维生素D缺乏与GDM发生的关系 单因素分析结果显示，维生素D缺乏与GDM发生呈正相关，OR值为1.038（95%CI：0.749～1.437），但无统计学意义（P=0.824）。在模型一中，调整了身高、产次、25（OH）D检测季节和25（OH）D检测孕周后，OR值为1.018（95%CI：0.775～1.336，P=0.900）。模型二在模型一的基础上，调整了Ca2+和Mg2+，OR值为1.021（95%CI：0.771～1.352，P=0.885），尚不能认为妊娠早期维生素D缺乏与GDM发生之间存在关联。

2.3 妊娠早期维生素D缺乏及GDM发生与不良妊娠结局的关系 在未调整分析中，维生素D缺乏与胎儿窘迫、胎膜早破、早产和低出生体重儿发生均呈正相关，但只有与早产发生有统计学意义（P=0.042）。GDM发生与胎儿窘迫、胎膜早破、早产和低出生体重儿发生均呈正相关，但只与胎膜早破和低出生体重儿发生之间有统计学意义（P=0.029、P=0.040）。在调整了潜在混杂因素后，妊娠早期维生素D缺乏发生早产的风险高，OR值为2.124（95%CI：1.111～4.060，P=0.023）；尚不能认为妊娠早期维生素D缺乏与胎儿窘迫、胎膜早破、低出生体重儿发生存在关联；尚不能认为GDM发生与胎儿窘迫、胎膜早破、早产、低出生体重儿发生存在关联。早产发生可能还与胎膜早破和25（OH）D检测季节有关。胎儿窘迫发生可能与孕妇年龄存在关联。胎膜早破可能与孕妇的年龄和产次有关。见表2。

表2 妊娠早期维生素D缺乏及GDM发生与妊娠结局的关系

3 讨论

GDM是目前最常见的妊娠期并发症之一，会增加母亲和婴儿发生长期并发症的风险，包括肥胖、葡萄糖代谢受损和心血管疾病等［7］。早在1980年NORMAN等［8］发现，维生素缺乏大鼠未补充维生素D较补充维生素D的胰岛素分泌减少。维生素D缺乏可能导致胰岛素抵抗和胰腺β细胞死亡，在糖尿病的致病机制中发挥作用［9］，血液中低维生素D会增加GDM风险，补充维生素D可改善GDM状况［10］。然而，仍未有足够的证据证明补充维生素D与GDM风险降低相关。本研究显示，妊娠早期维生素D缺乏与GDM发生无关，无论在单因素分析还是多因素分析中，维生素D缺乏与GDM发生都呈弱正相关，且无统计学意义（P<0.05）。马鞍山一项关于妊娠早期维生素D和GDM的病例对照研究得到了相同的结论，而且认为GDM风险可能与维生素D受体（VDR）遗传变异有关［11］。因此，有必要进一步研究母体维生素D浓度、生物遗传标志物VDR和GDM三者之间的关系，开展更高质量的实验研究。

本研究显示，妊娠早期维生素D缺乏可能增加早产发生的风险，在未调整分析中维生素D缺乏与早产发生呈正相关，GDM发生可能与胎儿窘迫、胎膜早破和低出生体重儿的发生相关，P值均<0.05。在调整了GDM、胎膜早破、产次和25（OH）D检测季节之后，维生素D缺乏组发生早产的风险是非维生素D缺乏组的2.124倍（95%CI：1.111～4.060，P=0.023）。其余关系在调整了混杂因素之后，未发现存在有统计学意义的关联。早产是新生儿发病率和死亡率的主要原因。研究表明，母亲血液维生素D缺乏会增加早产的风险，妊娠期间单独补充维生素D可以降低早产的风险［12］。但对于维生素D缺乏与早产关系的高质量研究较少，且存在争议。TABATABAEI等［13］发现，加拿大少数民族妇女维生素D不足与早产风险增加有关。而另一项研究表明，维生素D缺乏与自发性早产无关［14］。此外，维生素D缺乏与早产发生的内在机制尚不明确。孕妇外周血转录组分析表明，妊娠早期维生素D不足导致的免疫反应途径失调可能是自发性早产的病理学原因［15］。ROSENFELD等［16］发现，维生素D受体（VDR）参与胚胎植入和生育，孕产妇和新生儿VDR遗传变异可能与早产的发生有关。因此，需要在未来进一步精心设计，深入了解背后潜在的机制，这是我们未来研究的方向。

综上所述，妊娠早期维生素D缺乏与GDM、胎儿窘迫、胎膜早破、低出生体重儿等无关，但可能增加早产发生的风险。因此，建议孕期应定期检测维生素D水平，指导维生素D缺乏的孕妇积极补充维生素D，进而改善妊娠结局。本研究是一项单中心研究，所有孕妇均为汉族人，虽然保证了数据的同质性，但难以实现外推，且未能将早产细分，限制了进一步研究。今后将扩大人群，制定更严格的方案，探索潜在的机制，开展更高质量的研究。