郑雅文 李春杨 颜学兵
感染性心内膜炎 (infective endocaditis, IE)是自体或人工心脏瓣膜、心内膜表面或留置心脏装置的微生物感染，相对罕见。近年来，随着侵入性手术、医疗器械及静脉药物使用增加，金黄色葡萄球菌感染逐渐增多，甚至在发达国家成为最常见致病微生物，但微生物学特征在全球范围内各不相同，例如印度，仍以链球菌多见[1]。IE作为一种复杂的临床感染，短期病死率高。本研究旨在阐明最新微生物学临床谱，分析住院死亡危险因素。
数据与方法
1.研究对象：回顾性收集2011年1月1日～2020年12月31日徐州医科大学附属医院住院的IE患者共167例，18例患者因不满足纳入标准而排除，最终149例患者被纳入本研究。其中19例患者住院期间死亡 (死亡组)，比较两组患者临床特征及治疗结局，进一步分析住院死亡相关因素。
IE诊断依据改良Duke标准[2]，纳入标准：①依据改良Duke标准临床确诊或病理确诊;②多次入院的同一IE患者算为1例;③临床资料完整。血小板计数升高或降低统称为血小板异常。
2.细菌检测：IE患者抗感染治疗前分别于左右两侧取同一穿刺点各采集血培养标本1套(需氧瓶、厌氧瓶各1个)。细菌鉴定采用法国生物梅里埃公司的VITEK 2-Compact全自动鉴定药敏系统。药敏结果参照美国临床和实验室标准化协会(CLSI)当年发布的执行标准。质控菌株肺炎链球菌 (ATCC 49619)、金黄色葡萄球菌 (ATCC 29213)、粪肠球菌 (ATCC 25912)、大肠杆菌 (ATCC 25922)、铜绿假单胞菌 (ATCC 27853) 均由国家卫生健康委员会临床检验中心提供。
3.统计学方法：采用SPSS25.0统计学软件对数据进行统计分析。连续变量用中间变量表示，分类变量以例数(百分比)[n(%)]表示。采用Mann-WhitneyU比较组间连续变量，χ2检验或Fisher精确检验比较分类变量。多因素分析采用Logistic回归分析。ROC曲线分析诊断阈值,以P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1.临床特点：本研究人群中位年龄46(31.5,57.0)岁，男性为主 (68.5%)，62.5%患者有基础疾病，入院前抗生素治疗患者占比77.2%。死亡组女性比例，出现肾功能不全、血尿比例均显着高于存活组(表1)。
表1 各组患者一般资料比较[n(%),M(Q1,Q3)]
2.IE分离菌构成：血培养阳性率69.1%(103/149)，两种及以上病原菌、真菌检出率各占2.91%，革兰阴性菌8.74%，革兰阳性菌比例最高(85.44%)，其中以链球菌(46/88)为主，均为草绿色链球菌群(viridans group streptococci, VGS)，详见图1。
图1 病原微生物构成
3.革兰阳性菌药敏情况：(1)敏感度：链球菌、葡萄球菌、肠球菌均对万古霉素(93.1%)及利奈唑胺(82.8%)高度敏感。链球菌中，高度敏感药物包括万古霉素(93.5%)、头孢曲松(87.0%)、利奈唑胺(76.1%)及左氧氟沙星(73.9%)。葡萄球菌对利福平(92.1%)、万古霉素(92.1%)、利奈唑胺(89.5%)敏感度显着。(2)耐药性：链球菌、葡萄球菌对红霉素耐药均达55%，详见图2。
图2 革兰阳性菌药物敏感情况
4.检查结果：患者多有白细胞计数、红细胞沉降率、C反应蛋白等炎性指标升高，并以左心受累为主，瓣膜穿孔或脱垂概率较低。死亡组嗜酸性粒细胞计数减少、血小板异常、乳酸脱氢酶升高比例显着高于存活组，但高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterd,HDL-C)、载脂蛋白a1偏低(表2)。
表2 患者实验室及影像学检查[n(%),M(Q1,Q3)]
5.诊治疗效：住院期间手术治疗患者比例低于30%，并发症以栓塞或脑卒中多见。死亡组并发HF、消化道出血、弥漫性肾小球肾炎，转入ICU患者比例高(表3)。
表3 患者治疗及结局[n(%)]
6.死亡危险因素：组间有差异性的相关因素进行单因素分析后，进一步构建多因素回归分析，发现在排除其他混杂因素后，男性院内死亡风险低于女性，肾功能不全、HF会增加住院死亡风险(P<0.05)。HDL-C每增加1mmol/L，会降低院内死亡，具有预测效率，预测值达68.5%，最佳阈值为0.845mmol/L，敏感度为39.23%，特异性高达94.74%(P<0.05，表4)。
表4 院内死亡Logistic回归分析
讨 论
欧洲国家IE血培养阳性率可达87.1%，然而，本研究有31%血培养呈阴性，同样低于韩国 (73.7%)、日本(86.5%) 等一些亚洲国家[3～5]。在本研究人群中，绝大部分患者入院前有抗生素治疗史，可能是血培养阴性的主要原因。此外，部分病原菌不能培养 (如曲霉菌) 或难以培养(生长缓慢或需要特殊培养基)、诊断检测使用的差异性均可能导致培养阴性。
链球菌是阳性检出率最高的致病菌，与大多数发展中国家类似[6]。本研究中，基础心脏疾病以先天性心脏病为主，其多与链球菌感染相关[7]。此外，本研究人群无静脉吸毒或血液透析患者，中位年龄(46.0岁)低于发达国家(62.3岁)，这可能解释了链球菌仍是导致IE发展的主要微生物[8]。不过，随着我国瓣膜置换术发展及医疗干预 (如植入起搏器、透析分流器) 技术的进步，金黄色葡萄球菌培养率由5.9%～16.3%增加到25%，其多与高死亡、栓塞及复发风险有关，需引起临床重视[2,9,10]。
Heine等[11]研究发现，VGS对头孢曲松、青霉素敏感度分别为96.9%、74.2%，与笔者研究结果类似。2015年欧洲心脏病协会(ESC)指南推荐青霉素、万古霉素、头孢曲松等治疗链球菌属性IE，但剂量、疗程、是否联合用药需依菌种分类决定[2]。此外，利奈唑胺及万古霉素也用于VGS感染引起的生物膜相关性疾病，但利奈唑胺多建议为耐药革兰阳性菌IE患者替代治疗，而非一线用药[12]。抗生素的过度使用与抗生素耐药性的高流行率平行，定期确定当地抗菌素耐药性，并应依据耐药率制定抗生素方案尤为重要。
有研究发现，住院病死率在两性间比较，差异无统计学意义，甚至男性死亡风险更高。然而，西班牙根据混杂因素调整后的住院死亡相关独立因素是女性[13～15]。与本研究结果一致，手术能显着降低院内死亡，尤其是早期手术，而女性接受手术干预的可能性较小[16,17]。
图3 HDL-C ROC曲线
合并肾功能不全、并发HF是 IE患者院内死亡的另一影响因素。既往研究发现，院内死亡高风险与HF相关[18]。肾功能不全可能导致蛋白尿甚至低蛋白血症，人体免疫功能降低，钠水潴留；还可能出现肾性贫血，加重心脏负荷，HF进展。而HF又进一步损伤肾脏，引发心肾综合征，因此需避免肾毒性药物。
HDL-C不仅能中和大部分 (60%) 内毒素，还具有清除作用[19]。此外，HDL-C能抑制内皮炎症，促进内皮NO与前列环素生成，在血小板初始激活后逆转关键血小板功能，抑制血栓过度形成[20]。这可能给本实验中HDL-C减少，将不利于院内生存提供了很好的解释。正如此前研究，低水平HDL-C可以预测IE患者病情严重程度，不仅有院内死亡预测价值，还与长期病死率独立相关[21]。
本研究有以下不足：(1)本研究为回顾性研究，存在信息偏差，无法获得患者入院前抗生素使用详情。(2)该研究未进行临床分型，不同亚型，病原菌不同，可能影响院内病死率。(3)本研究未考虑物种间抗菌药物敏感度差异。(4)本研究为三级教学医院的单中心研究，存在不能代表中国整体情况的选择偏倚。
综上所述，VGS为IE最常见致病微生物，对万古霉素、头孢曲松、利奈唑胺及左氧氟沙星高度敏感，红霉素耐药。准确制定抗生素治疗方案有利于延缓病情进展。女性、合并肾功能不全、HDL-C<0.845mmol/L的IE患者院内死亡风险相对较高。早期评估危险因素有利于降低IE死亡总体趋势。
