蛋白激酶G对心肌再灌注损伤及左室重构的影响

万淼　金哲



蛋白激酶G对心肌再灌注损伤及左室重构的影响

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【摘要】心力衰竭（心衰）是21世纪心血管领域的三大疾病之一，心衰最常见原因之一是心肌梗死，心梗后发生心室重构是心力衰竭的病理基础，心室重构和心功能障碍均属于可逆过程，早期干预与防治心室重构有助于延缓心梗后心衰的进展，能够有效改善心梗患者的预后。心室重构的机制是多因素的，许多生物反应参与到缺血事件后心室重构的过程中，而cGMP/PKG通路可以调解类似cAMP依赖性蛋白激酶A的磷酸化。同时，PKG下调心肌细胞分化和PKG抑制作用产生

更显着的心肌细胞分化效率。cGMP/PKG调节通路诱使PKG活化并发挥抗凋亡效应。PKG调节更是参与到了心脏重构中。

【关键词】蛋白激酶G；心肌再灌注损伤；左室重构

作者单位：1 563003 遵义医学院；2 116001 大连大学附属中山医院

心力衰竭（心衰）是21世纪心血管领域的三大疾病之一，自从20世纪80年代以来，冠心病的死亡率逐渐下降，同时心衰导致的住院率及病死率却在不断升高，随着我国人口老龄化，心力衰竭的发病人数逐年增加[1-2]。预计在2015～2025年，因心力衰竭所导致的医疗费用不断增加的情况可能愈演愈烈。为进一步探究心衰发生机制相关问题，本研究对蛋白激酶G对心肌再灌注损伤、左室重构的影响展开综述。

1　心衰与心梗

心衰最常见原因之一是心肌梗死，心肌梗死（心梗）是在冠状动脉病变基础上发生的冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久的缺血所致的部分心肌急性坏死疾病。急性心肌梗死（AMI）的发病率呈现逐年上升趋势,世界卫生组织预测, 到2020年急性心肌梗死将成为全球第一大死亡原因。急性心力衰竭（AHF）是急性心肌梗死最常见的并发症,心梗后发生心室重构是心力衰竭的病理基础，其特点是心室扩张，心功能减弱[3]。具体来说，心室重构是源自于心肌细胞内外结构的改变，心肌细胞坏死、凋亡及心肌纤维化是参与心室重构的主要病理过程[4]。心室重构最终可导致心室扩张，通常会伴有心功能紊乱，因此可以成为心梗预后的决定性因素。同时，心室重构和心功能障碍是一个可逆的过程，早期干预与防治心室重构有助于延缓心梗后心衰的进展，对心梗的远期预后有不可估量的益处。

2　心室重构的机制分析

心室重构的机制是多因素的，许多生物反应参与到缺血事件后心室重构的过程中，借助何种手段，通过哪种途径早期干预心室重构成已成为当前研究热点。在已有研究报道中，细胞内第二信使cGMP在心血管功能调控、基因表达、形态学方面有重要作用[5]。cGMP通过激活下游效应蛋白即蛋白激酶G（PKG）发挥广泛作用，已有研究显示，cGMP/PKG通路在抗心肌细胞凋亡中发挥重要的作用[6]。

3　PKG对心肌再灌注损伤及左室重构的影响

PKG对于血管平滑肌松弛过程有重要的调节作用，其可在多种类型的细胞中表达，特别是血小板和内皮细胞中PKG的表达呈高浓度性。之前研究人员对cAMP依赖性蛋白激酶A的磷酸化蛋白的能力有一定认识，然而目前关于cGMP/PKG通路的研究还相对较少。国外有研究发现，cGMP依赖性酶PKG可以调节狗和人类的类似磷酸化[7]、PKG磷酸化p-VASP可导致血管舒张[8]。另一些研究发现NO在血压管理中扮演重要角色，同时可以引起NO依赖性的血管舒张，其可介导NOS/NO/GC/cGMP/PKG旁路通过内皮依赖或不依赖的方式[9]。

3.1PKG与心肌再灌注损伤

研究发现，在心脏衰竭和保存LV分数的患者中，由于低浓度心肌cGMP，低活性PKG，低磷酸肌联蛋白均可增加心肌细胞静息张力[8]。以往的研究也显示PKG表达的程度和活跃性与心肌再灌注损伤有密切的联系，例如冠状动脉粥样硬化、血管再狭窄、高血压、糖尿病[9]。那么又是什么生理因素导致PKG的激活的呢？在这个问题上，过往大量的研究表明缺氧和血管功能障碍导致PKG通路出现瀑布式传输信号，最终改变血管的紧张性。

有研究发现一氧化氮合酶抑制剂能够抑制小鼠动脉PVAT的功能，在大鼠主动脉，内皮源性一氧化氮合酶对PVAT的影响[10]。PKG与NO有着密切的联系，研究人员发现PKG对于正常PVAT功能的调节有关键作用，在上游脂联素的表达和下游脂联素的释放中，PKG是必要的[11]。在心血管系统中，至少有三类目标蛋白质是通过cGMP激活，即cGMP依赖性PKG，cGMP磷酸二酯酶和环核苷酸门控离子通道。在目前的研究中，PKG参与的SNAP诱导的保护被PKG抑制剂KT-5823在Si的介入所检测，干扰PKG在其催化结构域的ATP结合位点的水平。KT-5823本身并不影响eESC诱导的心肌细胞生存能力，但对SNAP心肌保护能力有干扰作用，这表明，SNAP诱导的保护机制涉及PKG。PKG抑制剂可以废除SNAP心肌保护能力被证实。然而，PKG下调心肌细胞分化和PKG抑制作用产生更显着的心肌细胞分化效率。

在另一些H2S研究中表明，体内H2S的心脏保护作用并强调在H2S提供的药理组位点C上的一种cGMP/PKG/PLN信号级联的重要性。而且cGMP/PKG调节通路起到有益作用[12]。PKG活化发挥抗凋亡效应通过激活PKCε和MPTP通道的抑制作用，另外增加cGMP水平和PKG活化导致再灌注期间收缩力衰减，这一过程通过钙的处理[12]。在另一些研究中也间接证明了抗细胞凋亡的作用。cGMP的主要受体是PKG，通过激活PKG，cGMP参与到不同的但密切相关的分子机制的再灌注损伤中。据报道，抑制MPTP开放和凋亡通过刺激线粒体KATP通道。然而，这些现象发生通过胞浆的PKG，但并不是线粒体PKG。在研究中发现，在线粒体，KT5823（特异性PKG抑制剂）显着的呈剂量依赖地抑制由缓冲1μM Ca2+和8-Br-cGMP诱导的细胞色素c释放。KT5823还可以显着地抑制8-br-cgmp诱导的心肌细胞凋亡。8-Br-cGMP可能刺激胞浆和线粒体PKG，线粒体NO-cGMP-PKG通路诱导的凋亡作用可能超过了有心肌保护凋亡作用的细胞质NO-cGMP-PKG通路的影响[13]。除了心肌凋亡，再灌注后心肌的收缩也被人们所关注，在再灌注初期，肌浆网产生的Ca2+振荡可以触发心肌的高度痉挛，并通过内质网和线粒体之间的密切沟通，有利于线粒体通透性转换[14]。在这一过程，PKG起到一定的作用。PKG依赖的磷酸化已被证明是诱发mKATP开放并引起K+进入线粒体产生ROS，PKCε成为细胞质和线粒体内膜之间的中间步骤。此外，PKG依赖的磷酸化TnI直接或间接影响肌球蛋白轻链磷酸酯酶，抑制再灌注过程中的收缩性，并防止高度痉挛[15]。

3.2PKG与左室重构

近期一项研究发现，PKG调节的主要机制为：通过抑制心肌重塑的病理性Ca2+信号通路的激活，和下游激活钙调磷酸酶–NFAT和CaMKII通路参与心脏重构。也有研究发现了PKG在心肌舒张反应中的作用。通过Frank-Starling机制和逐渐的时间依赖性急性增加的压力产生过程称为慢力响应（SFR），已有研究证明抑制PKG导致SFR的减少，但PKG激活并不影响此响应。这些结果表明，在正常的SFR中，PKG信号转导通路有许可作用[16]。这些结果可以解释PKG和PDE之间动态的相互作用。正常情况下，在心肌内的cGMP基础浓度可以抑制PDE3，从而防止cAMP的水解作用，它的存在有助于正常SFR[16]。去除基础PKG途径使PDE3的激活，减少cAMP水平从而产生慢力响应。另一种可能的机制，连接到SFR和PKG活性是肌钙蛋白I（TnI）磷酸化水平。PKG是已知的磷酸化特异性在丝氨酸，增加跨桥循环率,这可能有助于更有效的SFR[17]。

参考文献

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·论着·

The Efiect of Protein Kinase G to Myocardial Reperfusion Injury and Left Ventricular Remodeling

WAN Miao1JIN Zhe2, 1 Zunyi medical college, Zunyi 563003, China, 2 Zhongshan Hospital Afiliated to Dalian University, Dalian 116001, China

[Abstract]Heart failure (HF) is one of the big three cardiovascular diseasesbook=149,ebook=160in 21st century, myocardial infarction (MI) is one of the most common cause for heart failure, ventricular remodeling after myocardial infarction is the pathological basis of heart failure, ventricular remodeling and cardiac function disorders are reversible, early intervention and prevention and treatment of ventricular remodeling may help to slow down the progress of heart failure after myocardial infarction, and can efiectively improve the prognosis of patients with myocardial infarction. Ventricular remodeling mechanism is multiple factors, many biological reactions involved in the ventricular remodeling process after ischemic events, and cGMP/ PKG pathways can mediate similar cAMP dependent protein kinase phosphorylation of A. At the same time, the PKG cut myocardial cell difierentiation and PKG inhibition eficiency more prominent myocardial cell differentiation. CGMP/PKG regulation pathways to induce PKG activation and antiapoptotic efiect into full play. PKG regulation is involved in cardiac remodeling.

[Key words]Protein kinase G, Myocardial reperfusion injury, Left ventricular remodeling

通讯作者：金哲，E-mail：paoxiaodi963@sina．com

doi：10．3969/j．issn．1674-9308．2016．03．104

【文章编号】1674-9308（2016）03-0148-03

【中图分类号】R541

【文献标识码】A