曲妥珠单抗联合SOX新辅助化疗方案治疗不能切除进展期胃癌的疗效观察

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曲妥珠单抗联合SOX新辅助化疗方案治疗不能切除进展期胃癌的疗效观察

陈新平1韩毓2柴宇啸2王炳2张怡2曲兴龙2

【摘要】目的 探讨曲妥珠单抗联合SOX新辅助化疗方案治疗不能切除进展期胃癌的疗效。方法 选取我院2013年1月～2015年12月收治入院的不能切除的进展期胃癌患者40例作为研究对象，FISH法检测40例晚期（IV期）胃癌患者Her-2基因均为扩增，按治疗方法不同分为两组：对照组20例，采用SOX新辅助化疗治疗，观察组20例患者采用曲妥珠单抗联合SOX新辅助化疗方案治疗。所有患者至少完成2周期治疗，按照RECIST1.1标准进行疗效评价，按WHO规定的抗癌药物毒性反应分度评价不良反应。结果 观察组总有效率为60.0%，对照组总有效率为35.0%，观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者有12例患者进行了手术，其中标准D2手术比例为83.3%（10/12），R0切除率为83.3%（10/12）。均高于对照组患者标准D2手术比例为57.1%（4/7），R0切除率为71.4%（5/7），且比较差异有统计学意义（χ2=6.027，4.128，P均＜0.05）；两组患者治疗后的不良反应均较轻，主要表现为I～II度的骨髓抑制、恶心、呕吐、神经毒性。其中骨髓抑制26例（65.0%），恶心、呕吐18例（45.0%），神经毒性19例（47.5%），腹泻10例（25.0%），肝功能损害 7例（17.5%），心脏毒性1例（2.5%）。两组患者不良反应比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。结论 曲妥珠单抗联合SOX新辅助化疗方案治疗不能切除进展期胃癌是有效、安全可行的。

【关键词】曲妥珠单抗；卡培他滨；奥沙利铂；进展期胃癌

胃癌是世界上常见的恶性肿瘤之一。在我国，胃癌发病率在恶性肿瘤中居第3位，患者的5年生存率仅为20%左右［1］。大部分胃癌患者在诊断时已发展到了晚期，中位生存期不到1年，失去了手术机会，化疗效果不明显［2］。Her-2是一种磷酸化受体蛋白，系表皮生长因子受体家族成员之一，在许多恶性肿瘤中如乳腺癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和结直肠癌中常可检测到Her-2基因的过度表达，它影响胃癌细胞的增殖、分化和浸润转移，在胃癌的发生、发展中起重要作用［3-4］。曲妥珠单抗是以Her-2为靶点的人源化单克隆抗体。近年来，曲妥珠单抗在晚期胃癌分子靶向治疗中的应用已成为研究热点［5］。笔者通过荧光原位杂交法（FISH）检测胃癌Her-2基因扩增状况，来评价曲妥珠单抗联合SOX新辅助化疗治疗不能切除的进展期胃癌的效果，旨在为其临床运用提供依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本文资料来自于我院2013年1月～2015年12月收治入院的不能切除的进展期胃癌患者40例作为研究对象，病理均证实为胃腺癌，其中低分化腺癌20例，中分化腺癌10例，黏液腺癌6例，印戒细胞癌4例。所有患者行血常规、生化、胸腹部CT、MRI、ECT等检查以了解全身状况及肿瘤转移情况，FISH法检测Her-2基因均为扩增（阳性），按治疗方法不同分为两组：对照组20例患者采用SOX新辅助化疗治疗，观察组20例患者采用曲妥珠单抗联合SOX新辅助化疗方案治疗。对照组患者男性14例，女性6例，年龄36～70岁，平均（59.85±8.24）岁；化疗前肿瘤评估分期为ⅢB 14例，Ⅲc 6例。观察组患者男性16例，女性4例；年龄33～70岁，平均（60.6±8.1）岁；治疗前肿瘤评估分期为ⅢB 14例，Ⅲc 6例。两组患者性别、年龄、病理分期等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入组条件

（1）经病理证实为胃癌且无法行手术的进展期胃癌患者、Her-2/neu检测3+或Her-2/neu检测2+行Fish检测+的患者。（2）未行抗肿瘤治疗的初治患者。（3）愿意接受赫赛汀联合SOX方案化疗，患者知情同意；（4）18≤年龄≤70岁，男女不限。（5）无主要器官的功能障碍，具体指标：肝功能、肾功能正常。白细胞（WBC）≥4.0×109/L，中性粒细胞绝对值（ANC）≥2.0×109/L，血小板（PLT）≥100×109/L，血红蛋白（HGB）≥100 g/L。（6）生活自理，KPS＞60分，预期生存期＞3个月。（7）无严重的药物过敏史。（8）经医院伦理委员会批准，患者和家属知情同意。

1.3 排除标准

（1）妊娠、哺乳期妇女，或有生育能力但未采取避孕措施的患者。（2）严重感染。（3）主要器官功能衰竭，失代偿的心、肺功能衰竭如充血性心力衰竭、有临床症状的冠心病和药物不能控制的心律失常。（4）不易控制的神经、精神障碍。（5）严重糖尿病。（6）有明显出血倾向。（7）有其它恶性肿瘤（治愈的皮肤基底细胞癌和子宫颈原位癌除外）。（8）活动性肝炎、肝硬化患者。

1.4 治疗方法

采用UICC-AJCC第七版TNM分期标准，入组患者人数每组20例，治疗方法：曲妥珠单抗每3周1次的给药方案，曲妥珠单抗（上海罗氏制药有限公司产品）溶于0.9%氯化钠溶液250 ml 静脉滴注（90 min），初始负荷剂量为8 mg/kg，随后6 mg/kg。首次输注时间约为90 min。联合SOX方案，奥沙利铂（江苏恒瑞制药有限公司产品）130 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注（2 h），每日1次，替吉奥胶囊（山东新时代药业有限公司生产，批号：H20080802）80 mg/m2，每日1次，每3周重复用药。

1.5 观察指标［6］

化疗期间CT或MRI检查肿瘤变化情况、血常规、肝肾功能、肿瘤标志物等变化情况。疗效评价：根据RECIST1.1标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。客观有效率（ORR）=完全缓解+部分缓解（CR+PR）。疾病控制率（DCR）为完全缓解、部分缓解和稳定（CR+PR+SD）。总有效=完全缓解+部分缓解。化疗毒副作用：按WHO规定的抗癌药物毒性反应分度，急性及亚急性标准分为0～Ⅳ度共5个级别，评价毒性反应。所有患者治疗结束后每3个月随访1次，每6个月复查1次CT、胃镜，共随访6个月。每2个周期化疗后行胃镜及影像学检查（CT、MRI）了解病灶大小判断疗效，达到CR或PR的患者，均于1个月后全面复查确认疗效。

1.6 统计学处理

采用SPSS 13.0软件进行分析，按（均数±标准差）表示，采用成组t检验进行差异分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义，P＜0.01为差异有非常显着性统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效评价

观察组总有效率为60.0%，对照组总有效率为35.0%，观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。观察组患者有12例患者进行了手术，其中标准D2手术比例为83.3% （10/12），R0切除率为83.3%（10/12）。均高于对照组患者标准D2手术比例为57.1%（4/7），R0切除率为71.4%（5/7），且比较差异有统计学意义（χ2=6.027，4.128，P均＜0.05）。

表1 两组患者临床疗效评价

2.2 两组不良反应比较

两组患者治疗后的不良反应均较轻，主要表现为 I～II度的骨髓抑制、恶心、呕吐、神经毒性。其中骨髓抑制26例（65.0%），恶心、呕吐18例（45.0%），神经毒性19例（47.5%），腹泻10例（25.0%），肝功能损害7例（17.5%），心脏毒性1例（2.5%）。两组患者不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表2 两组患者不良反应比较

3 讨论

胃癌是常见的恶性肿瘤，全世界每年估计约有70万人死于胃癌，是第二位常见的肿瘤死亡原因。中国的胃癌发病人数占全世界发病总数的42%。在我国，每年新确诊患者达30万，其中2/3为进展期胃癌，死亡人数26万/年，死亡率接近25/10万［7-8］。严重威胁着人们的健康，给家庭、社会造成很大的影响，提高进展期胃癌的治疗效果成为临床亟待解决的问题。虽然近年来，人们对胃癌的临床和基础研究投入了大量的财力和物力，但其5年生存率未见显着改善。国内文献报道，胃癌淋巴结转移率高达50%～75%，多数患者就诊时，肿瘤已经处于进展期胃癌（III、IV期），也称中、晚期胃癌［9-10］。很多患者确诊时已失去了手术机会，如何将失去手术根治机会的进展期胃癌转化为能够手术根治性切除，是胃肿瘤医生近年来研究的课题。随着胃癌分子生物学研究的不断深入，胃癌的分子靶向治疗逐渐成为研究的热点。曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀，Herceptin）联合化疗SOX（替吉奥、奥沙利铂）方案用于术前分期为不能手术的进展期胃癌（III、IV）的化学治疗，针对VEGF靶点，达到抑制胃癌细胞增值、转移的目的，从而减轻肿瘤负荷， 减轻组织反应性水肿， 使肿瘤缩小临床分期降低，进而达肿瘤的R0切除［11-14］。

近年有一些研究尝试探索曲妥珠单抗与奥沙利铂+卡培他滨方案或多西他赛+卡培他滨方案联合用于Her-2阳性转移性胃癌或胃食管连接部腺癌的治疗，但目前暂时还无结果［15］。基于顺铂的消化道反应比较明显，本研究探讨曲妥珠单抗联合SOX新辅助化疗方案治疗不能切除进展期胃癌的疗效。结果显示观察组总有效率为60.0%，对照组总有效率为35.0%，观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者有12例患者进行了手术，其中标准D2手术比例为83.3%（10/12），R0切除率为83.3%（10/12）。均高于对照组患者标准D2手术比例为57.1%（4/7），R0切除率为71.4%（5/7），且比较差异有统计学意义（χ2=6.027，4.128，P均＞0.05）；提示曲妥珠单抗联合SOX新辅助化疗方案治疗不能切除进展期胃癌是有效、安全可行的。综上所述，不能切除进展期胃癌的行曲妥珠单抗联合SOX新辅助化疗方案治疗不仅是可耐受的、有效的治疗方法，同时未增加手术风险及术后并发症，还可以降低肿瘤分期，从而提高无残存肿瘤（D2/R0）手术切除率，显着提高病理缓解率，具有提高胃癌预后的优势。

参考文献

［1］ 《胃癌HER2检测指南》编写组. 胃癌HER2检测指南［J］. 中华病理学杂志，2011，40（8）：553-557.

［2］ Mizoshita T，Kataoka H，Kubota E，et a1. Gostric phenotype signetring cell carein-oma of the stomach with multiple bone metast & scs effectively treated with sequen-tiat meth-otrexate and 5-fluorouracil［J］. Int J CIinOncol，2008，13（4）：373-376.

［3］ 杨雅雯，郑继成，陈飞，等. 曲妥珠单抗联合SOX方案对晚期胃癌的治疗效果探讨［J］. 中国继续医学教育，2015，7（30）：148-149.

［4］ 孙杰，潘赛英，陈倩琪，等. 曲妥珠单抗联合FOLFIRI治疗哑HER2阳性晚期胃癌的疗效观察［J］. 南方医科大学学报，2011，31（8）：1458，1460.

［5］ 赵敬柱，张汝鹏，王刚，等. 进展期胃癌术后长期生存影响因素的研究［J］. 天津医药，2011，39（9）：788-790.

［6］ 陈千益，欧敬民，庄鹏远，等. 进展期胃癌根治术患者预后危险因素分析［J］. 东南大学学报（医学版），2011，30（6）：909-914.

［7］ 刘洵祺，熊海林，李俊，等. 进展期胃癌术后早期复发的临床病理因素分析［J］. 肿瘤学杂志，2012，18（10）：757-761.

［8］ 耿志超. 进展期胃癌新辅助化疗研究进展［J］. 医学综述，2011，17（20）：3084-3087.

［9］ 李海涛，雷叶青，许金凤. 多西他赛联合奈达铂化疗治疗进展期胃癌术后的疗效观察［J］. 临床合理用药杂志，2012，5（21）：49-50.

［10］ 黄志强，陈森林，钱钢，等. 多西他赛联合卡培他滨化疗治疗进展期胃癌术后的研究［J］. 现代中西医结合杂志，2011，20（9）：1041-1043.

［11］ 郭红伟，靳秀丽，魏桂芳，等. 进展期胃癌术后多西他赛联合卡培他宾化疗及同步放疗的临床研究［J］. 中国癌症杂志，2010，20（9）：699-702.

［12］ Croxtall JD， Mckeage K. Trastuzumab: in HER2-positive metastatic gastric cancer［J］. Drugs，2010，70（17）：2259-2267.

［13］ Im SA，Kim JW，Kim JS，et al. Clinicopathologic characteristics of patients with stage III/W ［M（0）］ advanced gastric cancer，accord-ing to HER2 status assessed by immunohistochemistry an d fluo-rescence in situ hybridization［J］. DiagnMolPathol，2011，20（2）：94-100.

［14］ 王碧芸. Herceptin对转移性乳腺癌的靶向治疗作用［J］. 中华肿瘤杂志，2003，25（2）：204-205.

［15］ Rebischung C，BarnoudR，Stefani L，et al. The effectiveness of trastuzumab （Herceptin） combined with chemotherapy for gastric carcinoma with overexpression of the cerbB-2 protein［J］. Gastric Cancer，2005，8（4）：249-252.

【中图分类号】R735

【文献标识码】A

【文章编号】1674-9308（2016）15-0149-03

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2016.15.099

基金项目：上海市闵行区自然科学研究课题资助项目（项目编号：2014MHZ022）

作者单位：1 上海博爱医院外科，上海 200031；2 复旦大学附属肿瘤医院闵行分院肿瘤外科，上海 200240

通讯作者：曲兴龙 ，E-mail：：quxl681@163.com

Efficacy of Trastuzumab Combined With SOX Neoadjuvant Chemotherapy for Unresectable Advanced Gastric Cance

CHEN Xinping1HAN Yu2CHAI Yuxiao2WANG Bing2ZHANG Yi2QU Xinglong2
1 Department of Surgery， Shanghai Humanitarian Hospital，Shanghai 200031， China， 2 Department of Surgical Oncology， Tumor Hospital Affiliated to Fudan University Minhang Branch， Shanghai 200240， China

［Abstract］Objective To investigate trastuzumab combined with SOX neoadjuvant chemotherapy in the treatment of unresectable efficacy of advanced gastric cancer. Methods In our hospital from January 2013 to December 2015 in patients with advanced gastric cancer were treated unresectable admitted 40 patients as research subjects， FISH detected 40 cases of advanced （IV stage） patients with gastric cancer gene Her-2 were amplified ， according to the different treatment methods are divided into two groups: a control group of 20 patients， the use of SOX neoadjuvant chemotherapy treatment， observation group， 20 patients were treated with trastuzumab combined with SOX neoadjuvant chemotherapy. All patients completed at least two cycles of treatment，according to RECIST1.1 standards for efficacy evaluation， according to WHO toxicity of anticancer drugs prescribed reaction indexing evaluation of adverse reactions. Results The total effective rate was 60.0% in the control group， the total effective rate was 35.0%， the observation group than the control group， the difference was statistically significant （P＜0.05）， the observation group， 12 patients underwent surgery， wherein the ratio of the standard D2surgery 83.3% （10/12）， R0resection rate was 83.3% （10/12）. Were higher proportion of patients with standard D2surgery was 57.1% （4/7）， R0resection rate was 71.4% （5/7）， and the difference was statistically significant （χ2=6.027， 4.128，P ＜0.05） ， two groups of patients after adverse reactions were mild，mainly as I～II degree of bone marrow suppression， nausea， vomiting，and neurotoxicity. Wherein myelosuppression 26 cases （65.0%）， nausea，vomiting， 18 cases （45.0%）， neurotoxicity 19 cases （47.5%）， diarrhea in 10 cases （25.0%）， liver dysfunction 7 cases （17.5%）， cardiac toxicity 1 case （2.5%）. Two groups of patients adverse reactions was no significant difference （P＞0.05）. Conclusion Trastuzumab combined with SOX neoadjuvant chemotherapy for unresectable advanced gastric cancer is effective， safe and feasible.

［Key words］Trastuzumab， Capecitabine， Oxaliplatin， Advanced gastric cancer