胃癌晚期靶向治疗研究进展

刘　越　屈中玉　万里新

·临床研究·

胃癌晚期靶向治疗研究进展

刘越屈中玉万里新

随着医疗技术研究的深入，人们对抗体结构及功能有了更深入的认识，靶向消除或抑制肿瘤细胞生长的治疗技术正已为抗肿瘤的研究方向。目前，被批准在临床应用的靶向药物已有20多种，其主要通过靶向阻断肿瘤细胞的血供和细胞信号通路，进而达到杀死肿瘤细胞的作用；在胃癌晚期患者中应用靶向治疗，能够准确作用于肿瘤病灶，阻断肿瘤细胞的分裂和增殖，提高治疗效果。

胃癌晚期；靶向治疗；肿瘤干细胞；抗体

胃癌是消化系统常见疾病，其发病率占所有肿瘤的第3位，占消化道恶性肿瘤的首位[1]。早期胃癌因为病灶相对局限，可通过手术切除肿瘤达到治疗目的，但晚期胃癌患者，只能通过药物化疗等保守治疗方法进行治疗，且治疗效果较差[2]。近年来，随着肿瘤分子病理生物学和细胞生物学等的深入研究，靶向清除肿瘤干细胞（CSCs）已成为抗肿瘤治疗的重要策略和研究发展方向，也为胃癌晚期患者治疗带来新的希望[3]。本文将通过对靶向药物对胃癌细胞血管内皮生长因子的克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和靶向清除CSCs的策略进行研究分析，为临床肿瘤靶向治疗提供借鉴。

1　靶向治疗的优点

靶向治疗是在细胞分子水平上，用标准的生物标记物来识别以明确的肿瘤细胞生长的基因或基因谱，利于相应的药物直接与癌细胞相结合，并发生作用，促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用[4]。针对胃肠道肿瘤的靶向药物抗体进入机体后，与胃肠道肿瘤细胞表面受体结合，可干扰癌细胞的通信传导，进而阻断肿瘤细胞的分裂和增殖，有效抑制肿瘤的繁殖和扩散，同时这些特异性抗体还能够与肿瘤干细胞表面标志物结合，对肿瘤细胞具有较强的杀伤力。靶向药物抗体对肿瘤细胞的杀伤力不亚于化疗药物，但其作用原理又与化疗药物具有本质性的差别，靶向药物不具有细胞毒性，其只针对靶向肿瘤细胞作用，对肿瘤周围或机体其他细胞不具有杀伤力，对患者机体免疫力不造成损伤，也无毒副作用，是肿瘤治疗的发展方向。

2　对肿瘤新生血管的靶向机制

肿瘤的增殖和转移都需要肿瘤血管新生，肿瘤细胞可以分泌血管内皮生长因子（VEGF）受体，提高血管通透性，促进治疗细胞的增殖和迁移；有目的性的干扰血管内皮生长因子受体，可有效制止肿瘤的繁殖，达到控制肿瘤扩散的目的[5]。某些靶向药物可直接与VEGF抗体相结合，阻断肿瘤细胞增殖所需的营养供给，抑制肿瘤细胞的增殖和转Bevacizumab（Avastin）贝伐珠单抗（安维汀）是一种人源性抗VEGF的单克隆抗体，是美国最早通过FDA审批的应用于临床的抑制肿瘤细胞血管生成的靶向药物，它可以准确的与胃癌肿瘤细胞VEGF结合，使其使其活性，利于肿瘤细胞的局限甚至加速其凋亡。Shah等曾研究[6]，将贝伐珠单抗与顺铂、多西他赛等化疗药物相结合应用于胃癌患者，85%的患者肿瘤得到有效局限甚至消退，取得了良好临床疗效，且患者的药物毒副作用并未加重，有效说明了贝伐珠单抗在抗胃癌的靶向治疗中的良好疗效和安全性。目前，作用于肿瘤细胞血管内皮生长因子的靶向药物除了贝伐珠单抗之外，还有索拉非尼与血管内皮抑素等，但是患者均出现一些不适症状，这些不良反应较难控制，降低了临床应用安全性，因此临床应用受到一定限制。

3　酪氨酸激酶抑制作用

酪氨酸蛋白激酶抑制剂可与肿瘤细胞内的激酶区发生结合，抑制细胞的磷酸化反应，阻断下游信号的传输，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。目前Gefitinib（Iressa）吉非替尼（易瑞沙）和Erlotinib （Tarceva）厄洛替尼（特罗凯）是临床应用最为广泛的酪氨酸蛋白激酶抑制剂。EGFR作为胃癌治疗效果及预后的标志分子，在胃癌患者的表达中最为常用，其不仅与肿瘤的治疗效果和预后有一定关系，同时与治疗的恶性程度也有一定的关系。吉非替尼和厄洛替尼作为肿瘤靶向治疗的二线药物，对治疗的抑制作用显而易见，国外有学者将吉非替尼联合顺铂化疗胃癌患者，与单纯化疗相比，靶向治疗患者的3年生存率高于单纯化疗患者，用药期间不良反应未见加重[7]。国内也有学者研究，将厄洛替尼、顺铂联合局部放疗，作用于食管癌晚期患者，患者2年生存率为70.1%，肿瘤局限控制率为87.55%，且经过相应处理，患者对治疗基本耐受，基本能够完成治疗[8]，其治疗效果在国内外的晚期食管癌治疗中处于领先水平。这也说明了吉非替尼和厄洛替尼在抗肿瘤方面的高效性和低毒性。

4　讨论

随着抗体技术在抗肿瘤临床中的应用和深入性研究，人源抗体技术将逐渐走向成熟，多种靶向治疗和联合单抗的应用将更加广泛，为肿瘤疾病的治疗提供更为广阔的发展空间[9]，新型胃癌靶向药物的研制与应用也会增多，这就要求我们临床工作者，不仅要不断学习新知识，同时还要时刻关心靶向治疗新动向，积极开展临床研究。

[1] 赵鹏飞，曹邦伟.晚期胃癌分子靶向治疗研究现状[J].临床与病理杂志，2015，35（8）：1570-1578.

[2] 黎军和，熊建萍.胃癌分子靶向治疗研究新进展[J].中国肿瘤临床，2015，42（23）：1118-1123.

[3] 杨秀成.食管癌、胃癌的靶向治疗[J].社区医学杂志，2013，11（19）：18-21.

[4] 段连香，赵爱光，郑坚.人类表皮生长因子受体2基因检测下的胃癌个体化靶向治疗进展[J].世界华人消化杂志，2016，24（7）：1031-1039.

[5] 张力，王志强.大肠癌靶向治疗进展[J].中国癌症杂志，2007，17（1）： 18-23.

[6] Shah MA， Jhawer M， llson DH.Phase Ⅱ study of modified docetaxel，cisplatin，and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma[J].J Clin On-col，2011，29（7）：868-874.

[7] Rodriguez CP，Adelstein DJ，Rice TW，et al. A phase Ⅱ study of perioperative concurrent chemoradiotherapy，gefitinib in locoregionally advanced esophagus and gastroesophageal junction cancer [J].J Thorac Oncol，2010，5（2）：229-235.

[8] 叶宏勋. 同步放化疗联合厄洛替尼治疗食管癌的疗效观察[J]. 现代消化及介入诊疗，2015，20（1）：24-26.

[9] 杨学振.胃肠道肿瘤靶向治疗的研究进展[J].中国处方药，2016，14（6）：25-26.

Advances in Targeted Therapy for Advanced Gastric Cancer

LIU Yue QU Zhongyu WAN Lixin The First Department of Oncology，Nanyang Central Hospital， Nanyang He'nan 473000， China

With the in-depth study of medical technology， people have a deeper understanding of the structure and function of antibody， To eliminate or inhibit the growth of tumor cells in the treatment of cancer is the direction of research. At present， there are more than 20 kinds of targeted drugs approved in clinical applications， mainly through the target to block the blood supply of tumor cells and cell signaling pathway， and then to kill the role of tumor cells. Targeted therapy in patients with advanced gastric cancer can be used in the treatment of tumor lesions， blocking tumor cell division and proliferation， and improve the treatment effect.

Advanced gastric cancer， Targeted therapy， Tumor stem cells，Antibody

R735.2

A

1674-9308（2016）20-0121-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.20.080

河南省南阳市中心医院肿瘤一科，河南 南阳 473000