黎燚华,康 亮,李 荣,褚庆民
高三酰甘油血症是代谢紊乱性疾病,其定义为血浆中三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L。众多观察性和遗传流行病学数据提示,高三酰甘油血症与动脉粥样硬化性心血管疾病间存在密切的因果关系,且严重的高三酰甘油血症可增加病人罹患急性胰腺炎的风险[1]。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(PCSK9)抑制剂是一种新型的降脂药物,可明显降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。在一些针对LDL-C开展的PCSK9抑制剂的临床研究中,PCSK9抑制剂同时表现出了降低TG的潜能,提示其可作为降低TG的药物,但目前相关研究较少。本研究报道了2例高三酰甘油血症病人在使用PCSK9抑制剂依洛尤单抗注射液后出现TG水平大幅降低的临床案例,并进行文献复习,回顾PCSK9抑制剂降低TG的相关作用机制研究,为进一步研究提供参考。
1 病例资料
病例[1]病人,男,40岁,因“反复胸闷半月余”于2020年9月10日入院。入院半月前无明显诱因感胸闷,偶有胸骨旁压榨样疼痛,持续2～3 min,休息后可缓解,伴呼吸不畅,劳累后加重,未作系统诊疗,为进一步诊治收入院。病人既往高脂血症3年余,长期规律服用非诺贝特胶囊(每次200 mg,每日1次)。余病史无特殊。入院后继续予口服非诺贝特胶囊(每次200 mg,每日1次),2020年9月11日检查空腹血脂四项显示:总胆固醇(TC)3.94 mmol/L,TG 5.79 mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.82 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)1.38 mmol/L。并于2020年9月12日予依洛尤单抗注射液(厂家:Amgen Manufacturing Limited,产品批号:1115544)140 mg皮下注射1次,2020年9月15日复查空腹血脂四项显示:TC 2.94 mmol/L,TG 2.69 mmol/L,HDL-C 0.96 mmol/L,LDL-C 1.20 mmol/L。
病例[2]病人,男,58岁,因“反复活动后气促2年余,加重1周”于2020年9月8日入院。病人既往2年前因活动后气促、心悸明显不适至外院就诊,诊断为“双侧肺动脉栓塞”,予规律服用华法林抗凝。既往有高血压2级病史8年,2型糖尿病病史8年,高脂血症多年,支气管哮喘病史50年。长期规律口服华法林钠片(每次3 mg,每日1次)、厄贝沙坦片(每次150 mg,每日1次)、盐酸二甲双胍片(每次500 mg,每日3次)、阿卡波糖片(每次50 mg,每日3次)、非诺贝特胶囊(每次200 mg,每日1次)。入院后继续予上述药物治疗,2020年9月9日检查空腹血脂四项显示:TC 6.10 mmol/L,TG 8.14 mmol/L,HDL-C 0.57 mmol/L,LDL-C 2.67 mmol/L。于2020年9月10日予依洛尤单抗注射液(生产厂家:Amgen Manufacturing Limited,产品批号:1115544)140 mg皮下注射1次,2020年9月14日复查空腹血脂四项显示:TC 4.45 mmol/L,TG 3.41 mmol/L,HDL-C 0.79 mmol/L,LDL-C 2.40 mmol/L。
2 讨 论
依洛尤单抗注射液是目前已在我国上市的PCSK9抑制剂,属于PCSK9的单克隆抗体,用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症。其通过特异性抑制PCSK9对低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合降解效应,促进LDL-C被肝脏摄取,从而降低LDL-C[2]。依洛尤单抗注射液强大的降LDL-C作用已被证实,而对于本研究2例高三酰甘油血症病人,依洛尤单抗注射液不仅可降低LDL-C水平,还可大幅降低TG水平。
众多研究表明,PCSK9抑制剂具有降低TG的作用,但其作用强度及作用特点存在争议。回顾多项PCSK9抑制剂的大规模临床研究可发现,其对TG有一定的降低作用,与安慰剂相比,降幅可达33.7%,但也有部分研究发现其不具有降低TG的作用[3-9]。此外,由于目前PCSK9抑制剂的临床研究主要围绕LDL-C开展,所以大部分研究中受试者的基线TG水平均是正常的(<1.7 mmol/L)。而彭彦人等[10]纳入了基线高TG水平的病人,发现依洛尤单抗注射液对基线正常(中位数1.22 mmol/L)或轻度升高(中位数1.86 mmol/L)病人的TG水平无影响,但可使基线中度升高(中位数2.83 mmol/L)和重度升高(中位数6.70 mmol/L)的病人TG水平分别降低46.37%和68.31%。本研究中2例病人基线TG都处于较高水平,但在使用PCSK9抑制剂后TG降幅均超过50%。由此可见,依洛尤单抗注射液确实具有降低TG的潜力,且其效力可能与病人基线TG水平呈正相关。另外,无论是本研究报道的病例,还是彭彦人等[10]研究中的TG降幅明显者,都存在PCSK9抑制剂与非诺贝特联用的情况,因此,PCSK9抑制剂与贝特类药物在降低TG的过程是否存在协同增效作用值得进一步探讨。
PCSK9抑制剂降低TG的作用已受到关注,但其中机制目前尚未明确。循环中TG需与蛋白质非共价结合后以脂蛋白的形式存在,其中富含TG的脂蛋白包括乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)和中密度脂蛋白(IDL),这些脂蛋白决定着循环中的TG水平[11]。一般认为,血液中TG水平的影响因素可分为来源与去路两大类,减少来源与增加去路是降低TG的重要途径。目前临床常用的贝特类药物便是通过减少VLDL的合成,以及激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)而间接增加脂蛋白脂肪酶(LPL)合成,从而加速VLDL和乳糜微粒的分解代谢而发挥降低TG作用[12]。现有研究发现,PCSK9抑制剂主要是通过特异性抑制PCSK9对低密度脂蛋白受体、极低密度脂蛋白受体(VLDLR)、微粒体三酰甘油转移蛋白(MTP)、细胞表面脂肪酸转位酶(CD36)的作用,减少VLDL、乳糜微粒的合成并增加肝脏对中密度脂蛋白及外周组织对VLDL、乳糜微粒的降解以发挥降低TG作用[13]。
然而,PCSK9与LPL的关系尚未见相关研究,PCSK9抑制剂是否可通过LPL途径发挥降低TG作用目前仍未明确。LPL是TG分解代谢的限速酶,其活性与数量是决定其生理作用的重要因素。具有活性的LPL需以二聚体形式存在,而该二聚体结构是不稳定的,易发生不可逆的构象变化,解离为非活性单体形式,PCSK9可以促进LPL二聚体解离而抑制其活性。亦不能排除PCSK9可直接或间接(如通过PPAR-α途径)抑制LPL基因的转录与翻译而减少LPL的数量。另外,LPL水解TG的过程需要载脂蛋白C-Ⅱ(ApoC-Ⅱ)的介导激活,PCSK9通过抑制载脂蛋白C-Ⅱ对LPL的激活而减少TG水解也可能是PCSK9升高TG水平的机制之一[14]。简而言之,PCSK9可能具有减少LPL数量、抑制LPL活性及抑制LPL被载脂蛋白C-Ⅱ激活的作用,而依洛尤单抗注射液等PCSK9的单克隆抗体便是通过抑制这些途径而发挥降低TG作用的,但需进一步研究证实。PCSK9对TG的影响很可能是以复杂网络形式进行的,进一步研究PCSK9与LPL的关系可帮助明确PCSK9抑制剂降低TG的作用机制,并揭示其疗效特点及预测其对人体可能存在的不良影响。
总之,PCSK9抑制剂依洛尤单抗注射液单用或与贝特类联用可能发挥强大的降低TG作用,有望成为降低TG水平的优选药物。但其降低TG的疗效特点、安全性及具体作用机制目前尚未明确,需要进一步研究。
