杨雪歌 傅力

天津医科大学医学技术学院康复医学系（天津 300070）

1 Adropin 概述

2008年，Kumar 等在下丘脑调节肝脏代谢作用的研究中，对肥胖小鼠进行肝脏基因表达微阵列分析，发现了一种参与机体能量稳态调节的分泌蛋白，将其命名为“Adropin”。该命名来源于拉丁语词根audro 和pinquis，意为“燃烧脂肪”。Adropin 蛋白由能量稳态相关基因（energy homeostasis associated gene，Enho）编码，包含76个氨基酸，在人类及大鼠、小鼠等动物中高度保守，主要在大脑和肝细胞表达，在血管内皮细胞、心脏、肌肉等组织中也有表达[1-3]。Adropin 的血清水平与不同饮食条件中的营养成分有关，并受运动影响[1，4]。Adropin 可抑制成脂基因的表达并改善脂质代谢异常、促进胰岛素诱导的Akt 磷酸化从而增强胰岛素的敏感性，还在体内发挥抗炎、抗氧化作用[3，5，6]。有报道显示，Adropin 的部分生物学效应可能是通过激活孤儿G 蛋白偶联受体（GPR-19）介导[1，7，8]，然而，也有证据表明，Adropin 是一种质膜蛋白，可通过大脑NB-3/Notch 信号通路调节运动的协调能力[9]。因此，Adropin 可能作为一种分泌因子或膜蛋白，发挥多重效应。基于Adropin 在机体代谢中的基本功能，越来越多的研究表明，Adropin 在改善多种代谢性疾病的发生发展中也发挥关键作用[5，8]。

2 Adropin与代谢相关疾病

2.1 Adropin与肥胖症

肥胖症是一种由遗传因素、环境、饮食习惯等多因素相互作用而引起的慢性代谢性疾病，主要表现为体内脂肪过度蓄积所引起的超重。肥胖已成为世界范围内的主要公共健康问题，且肥胖与糖尿病、心血管疾病的发生密切相关。人体研究表明，Adropin 水平与体质指数（body mass index，BMI）呈负相关[10]，提示低水平的Adropin是肥胖的标志。尽管如此，对这种相关性应谨慎解释。例如，有研究发现，在年轻偏瘦的男性中，Adropin 水平升高[11]。然而，同一研究表明，循环血中Adropin 水平升高是中晚期肥胖的风险因素[11]。动物实验给予小鼠4 周高脂饲料喂养后发现，小鼠肝脏Enho mRNA 表达增加，而在高脂饲料喂养2 个月后，小鼠肝脏Enho mRNA 显着减少[1]，推测机体肥胖状态可能干扰食物中营养成分对Adropin 的调控作用。过表达Adropin 的转基因小鼠在经6周高脂饲料喂养后，其体重显着低于喂饲高脂饲料的普通小鼠，且体重增加减少伴随脂肪量的减少。然而，经高脂饲料喂养3个月后，过表达Adropin小鼠的体重与普通小鼠相似[1]，提示Adropin 的过表达可延缓但不能完全防止饮食诱导的体重增加。同一研究还发现，在肥胖小鼠模型中，过表达Adropin 组小鼠白色脂肪组织中成脂基因的表达下降[1]，提示Adropin 可能通过抑制脂肪组织中成脂基因的表达抑制脂肪的形成。同样，在Jasaszwili 等的研究中，Adropin 刺激3T3-L1 细胞和大鼠原代前脂肪细胞增殖，但同时又抑制这些细胞分化为成熟脂肪细胞[12]。综上所述，目前仅发现Adropin 与肥胖之间的相关性，Adropin在肥胖发病机制和疾病进程中的作用尚不完全明确。

2.2 Adropin 与2型糖尿病

2型糖尿病为临床常见的慢性代谢性疾病，其发病受遗传、饮食、生活习惯和环境等多种因素的影响，胰岛素抵抗是其主要病理表现。研究发现，2型糖尿病及胰岛素抵抗患者血清的Adropin 水平明显低于正常人，且在禁食条件下，受试者的空腹血糖水平及胰岛素水平与血清Adropin 呈显着负相关[13]，提示Adropin可能在2型糖尿病的发病中发挥作用并且有望成为预测2型糖尿病风险的参考指标。此外，研究表明，无论是注射腺病毒的Adropin 还是腹膜内注射生物活性肽Adropin，均可显着减轻饮食诱导肥胖小鼠的胰岛素抵抗和糖耐量异常[1，14]。实验表明，Adropin 的表达可显着降低肝细胞磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）mRNA 表达水平[15，16]，这提示，Adropin 可通过抑制糖异生来降低血糖水平进而改善胰岛素抵抗。离体实验表明，Adropin 可上调葡萄糖转运蛋白1 的表达[15]，提示Adropin促进肝细胞摄取葡萄糖来改善胰岛素抵抗。综上所述，Adropin 与2 型糖尿病的发生发展密切相关，深入研究Adropin 与2型糖尿病之间的关系，将为防治2型糖尿病提供新思路。

2.3 Adropin与非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）又称代谢性脂肪性肝炎，多发于中年，近些年来发病出现年轻化趋势，特别是超重肥胖个体。NASH与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱密切相关，其主要特征为肝细胞损伤和炎症伴脂肪变。由于Adropin 与胰岛素抵抗及糖、脂代谢密切相关，研究发现NASH 患者血清及肝脏中Adropin 水平明显低于正常对照组，且与血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平呈负相关[17]，这提示Adropin 和NASH 相关肝损伤之间存在联系，且低水平Adropin可能是NASH 的生物标志物。此项研究还表明，过表达Adropin 可减轻肝细胞ROS 的过度产生[17]。此外，Adropin 还可显着降低NASH 患者肝细胞中核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族热蛋白结构域相关蛋白3 （NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）的水平[18]，而NLRP3 炎症小体在NASH 的发生中发挥重要作用[19]。综上，Adropin 不仅调节糖、脂代谢，还可作为一种潜在的抗炎、抗氧化因子作用于肝脏，从而改善NASH 的疾病发展。

2.4 Adropin与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是缺血性心脏病、脑血管疾病等动脉粥样硬化性心血管疾病的主要病理基础，严重威胁人类健康。AS 的风险因素众多，如糖尿病、高胆固醇血症、氧化应激和血液中高水平的同型半胱氨酸等。有报道称冠心病患者血清中Adropin 与同型半胱氨酸水平呈显着负相关[20]，提示Adropin 对动脉粥样硬化具有潜在的保护作用。血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生的关键因素，血管内皮细胞是血液和血管壁之间的屏障，可以产生一氧化氮，防止血栓形成和血小板粘附[21]。研究发现，Adropin 可促进内皮细胞中一氧化氮合酶（eNOS）的表达，对内皮细胞有一定的保护作用[3]，与此一致的是，在细胞实验中，Adropin 提高了血管内皮细胞的增殖与迁移能力[22]，提示Adropin 可能参与了动脉粥样硬化的发生与发展，其机制可能是Adropin 水平的下降削弱了对血管内皮的保护作用。

3 运动影响Adropin 分泌

研究发现，Adropin 的分泌受运动调控。对NASH 模型小鼠给予12周跑台训练的运动干预，其肝脏与血清中的Adropin 水平显着升高，几乎逆转了高脂饮食引起的Adropin 水平的降低[18]，已知肝脏Enho mRNA 的表达受肝脏X 受体α（liver X receptor alpha，LXRα）的调节[1]，而在这项研究中，运动降低了小鼠肝脏中LXRα mRNA 表达水平[18]，提示长期有氧运动可能通过下调LXRα 的表达来提高Adropin 的水平。此外，在肥胖青少年中，12周的有氧运动干预显着提高了血清Adropin 水平，且与体重降低无关[23]。长期有氧和抗阻运动干预也提高了健康成年男性血浆Adropin 水平[4]。肥胖老年人分别进行为期12周的上下楼梯训练后发现，与上楼梯训练的老年组相比，下楼梯训练组的血浆Adropin 水平明显升高[24]，这表明与向心运动相比，离心运动或许更能提高血清Adropin 的水平。而急性运动对血清Adropin 水平并无影响[25]。综上所述，运动可促进Adropin 的分泌，但受运动方式、运动周期等因素的影响。

4 Adropin 介导运动调控机体代谢的潜在机制

4.1 Adropin 与AMPK 信号通路

腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）作为细胞能量调节器，其激活可增强葡萄糖摄取和利用，以及脂肪酸氧化，产生更多能量；同时抑制葡萄糖异生、脂质合成及糖原合成等通路，减少物质合成中的能量消耗，从而使细胞能量代谢保持平衡[26]。Yang 等发现Adropin 通过激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶-腺苷酸活化蛋白激酶信号通路在大鼠中发挥抗糖尿病作用[27]。体外研究发现，经油酸处理诱导胰岛素抵抗的肝细胞，AMPKα 在Thr-172 位点的磷酸化被显着抑制，且Adropin 以一种剂量依赖的方式显着增强AMPKα 的磷酸化[15]。因此，Adropin 可通过增强AMPK 的活性来改善糖、脂代谢。肥胖患者的肝脏脂质堆积可能主要是由于脂质合成增加、脂质摄取增强和脂质分解抑制所致。固醇调节元件结合蛋白-1c （sterol regulatory element binding proteins-1c，SREBP-1c）是一种常见的转录因子，能诱导包括乙酰辅酶A 羧化酶α（Acetyl CoA carboxylase alpha，ACCα），脂肪酸转位酶（fatty acid translocase，FAT）在内的一些脂质代谢酶的表达从而促进脂肪的生成[28，29]。相关报道表明，Adropin 可显着抑制SREBP-1c 的核转位[30]，且体外实验中，Adropin 可逆转油酸处理过的肝细胞中SREBP-1c、ACCα、FAT表达水平的升高[15]，提示Adropin 通过抑制SREBP-1c 的核转位来减少肝脏脂肪堆积。有趣的是，AMPK也可调节 SREBP-1c[31]，而使用AMPK 阻断剂Compound C 则消除了Adropin 对SREBP-1c 核转位、葡萄糖生成、脂质累积等效应的抑制[15]，提示AMPK 可能是Adropin 作用于肝脏并调节糖、脂代谢的主要靶点。此外，有证据表明，长期有氧运动可改善肥胖患者的胰岛素抵抗及肝脏脂肪过度堆积[32]，Adropin 是否参与此过程尚不清楚。然而，可以肯定的是有氧运动显着提高肝脏Adropin 的表达并增强AMPK 活性[15，33]，进而调控其下游的相关代谢基因的表达。因此，有理由推测，长期有氧运动通过上调Adropin 并增强其下游AMPK 活性来调节糖、脂代谢。

4.2 Adropin 与cAMP/PKA 信号通路

环一磷酸腺苷（cAMP）是细胞内的第二信使，通常由激素或神经递质与G 蛋白偶联受体结合而产生，cAMP 又可通过激活 cAMP 依赖的蛋白激酶（PKA）发挥许多生理作用[34]。环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）信号通路可在多个水平上调节葡萄糖稳态，包括胰岛素和胰高血糖素的分泌、葡萄糖摄取、糖原合成和分解、糖异生等。研究发现，在基因表达水平上，cAMP/PKA 通路的激活促进了糖异生中关键酶的表达，其中包括PEPCK、G6Pase[35]。一项在体实验表明，Adropin 可降低cAMP 的表达水平并减弱PKA 的活性，同时也降低了PKA 介导的三磷酸肌醇受体（inositol 1，4，5-trisphosphate receptor，IP3R）的磷酸化水平[6，30]，同样，Adropin 也减弱了毛喉素诱导的人肝癌细胞中cAMP 的产生[11]。这提示，Adropin 可通过下调cAMP/PKA 信号通路抑制肥胖小鼠肝脏的糖异生。值得一提的是，Adropin 可降低大鼠胰岛素瘤细胞内的cAMP 水平并减弱葡萄糖对cAMP 生成的刺激作用[36]，且有证据表明，葡萄糖诱导的胰岛素分泌部分是通过cAMP 及其下游PKA 和环腺苷酸结合蛋白（Epac）介导的[37]。先前的一项研究也表明，过表达Adropin 的小鼠空腹胰岛素水平较低[1]。综上所述，这些研究结果提示，Adropin 通过下调cAMP/PKA 信号通路抑制饮食诱导的肥胖小鼠的肝脏糖异生，并降低空腹胰岛素水平。此外，有研究发现，长期有氧运动可提高Adropin 的水平[15]并减弱体内PKA 活性[38]，然而，Adropin 是否在运动中通过cAMP/PKA 信号通路来调控糖代谢尚不明确，因此该机制仍需深入研究。

4.3 Adropin 与VEGFR2 信号通路

内皮细胞在维持血管稳态中起着核心作用，内皮功能受损可导致多种心血管疾病、代谢疾病等。血管内皮细胞生长因子受体2 （vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的受体，优先在内皮细胞中表达，并通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K）和细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）调节内皮功能和血管生成[39]。相关报道称，Adropin 可刺激内皮细胞中Akt 磷酸化以及eNOS 的表达[3，20]。体外研究表明，在PI3K 的抑制剂LY294002 的存在下，Adropin 刺激的eNOS 的表达以及 Akt 磷酸化被抑制[3]，这表明 Adropin 诱导的eNOS 表达至少部分依赖于 PI3K，且同时证明了PI3K 是Adropin 介导Akt 活化的上游效应因子。此外，Adropin 可促进ERK1/2 及VEGFR2 的表达[22]。另一项研究指出，在用SU1498（VEGFR2抑制剂）孵育的人脐静脉内皮细胞中，Adropin 诱导的 eNOS、Akt 和ERK1/2 磷酸化被显着抑制[3]，提示Adropin可能通过作用于VEGFR2，对PI3K 和ERK1/2 介导的eNOS 活化产生下游效应。综上所述，Adropin 可通过VEGFR2-PI3K-Akt 和VEGFR2-ERK1/2 途径上调eNOS 的表达来改善内皮功能，延缓动脉粥样硬化发生以及血栓形成。一些研究表明，在人类和动物中，耐力训练可促进血管中NO 的产生和eNOS 的表达，在提高内皮细胞功能中起关键作用，且与Adropin水平升高密切相关[40-42]。此外，规律有氧运动能够逆转VEGFR2 在老年人血管中的下降[42]。因此，长期有氧运动改善血管内皮细胞功能，可能是通过VEGFR2介导Adropin 从而促进eNOS 表达和NO 合成来实现的。

5 小结与展望

Adropin 作为一种参与能量稳态调节的分泌蛋白，在糖尿病、肥胖等多种代谢疾病中发挥关键作用。研究表明，规律有氧运动能够通过提高血浆、肝脏中Adropin 的水平，改善机体发生代谢性疾病时的病理状态。然而，Adropin 在有氧运动调控机体代谢过程中的具体机制尚不明确。因此，深入研究运动与Adropin之间的关系及其相关分子机制将为揭示运动改善相关代谢疾病提供新的理论依据。