许蔡艳，曹莺，严佳栋，曹剑波
(张家港市第一人民医院药剂科，江苏 张家港 215600)
华法林是在静脉血栓栓塞性疾病的一级预防和二级预防、房颤患者血栓栓塞的预防和治疗、人工瓣膜置换术后、心腔内血栓中被临床广泛应用的口服抗凝药。但由于其治疗窗较窄，易受患者年龄、体质量、日常饮食、自身疾病状态、联合药物、基因等[1]影响，需要个体化调整剂量及定期监测INR值来达到预期效果。尽管其疗效明确[2]，价格低廉，但患者的用药依从性较差，为此，我院开展了临床药师对收治的华法林抗凝治疗患者实行用药宣教，旨在提高患者的认知，促进其对治疗的配合。现通过随机对照研究方法，观察临床药师对华法林抗凝治疗的影响，报告如下。
1 资料与方法
1.1一般资料研究对象为2017年1—12月在张家港市第一人民医院接受华法林治疗的患者。纳入标准：(1)诊断为心房颤动、肺栓塞；(2)意识清醒，交流无障碍 ；(3)出院后服用华法林时间>6个月；(4)患者出院后6个月内INR检测次数≥3次(在我院监测)。排除标准：(1)患者未规范抗凝时间达6个月者；(2)存在严重肝、肾功能不全，不适宜华法林抗凝治疗者；(3)对华法林过敏者；(4)在外院监测不能采集INR值的治疗者；(5)华法林抗凝目标非INR 2.0～3.0的患者；(6)其他情况不适合应用华法林抗凝治疗者。
1.2方法将入组的患者分成观察组和对照组，对照组由医师指导用药剂量，护士进行华法林教育，观察组患者在对照组的基础上由2名心血管内科的临床药师进行用药宣教。用药宣教方法：在患者出院前通过采用通俗易懂的语言进行健康指导教育，同时发放《华法林抗凝治疗宣教单》，向患者及家属讲解长期服用抗凝药华法林的目的及重要性，讲解出院规律监测INR的重要性，使患者INR值维持在2.0～3.0之间，并进行饮食指导、讲解药物影响、不良事件发生情况等并电话回访的教育指导，督促、指导患者规律服药，既能正确评估抗凝药的剂量是否正确，又能增加患者对疾病的认识，增加服药的依从性，降低不良事件的发生率。
1.3抗凝疗效评价指标(1)INR达标率：INR在2.0～3.0为抗凝达标；抗凝达标率(%) = INR达标次数/INR监测总次数×100%；(2)抗凝不足率：抗凝不足率(%)=INR <1.8[3]次数/INR 监测总次数×100%；(3)抗凝过度率：抗凝过度率(%)=INR >3.0次数/INR监测总次数×100%；(4)有效抗凝率：患者INR达标次数≥INR监测总次数的2/3为有效抗凝，有效抗凝率(%)=有效抗凝患者例数/患者总例数×100%。
1.4安全性评价指标以抗凝治疗过程中出现栓塞或出血事件作为安全性评价指标，栓塞事件按发生程度分为严重(致死性、致残性事件)、轻微(非致死性、致残性事件)事件。严重栓塞事件：缺血性卒中、肺栓塞、肢体瘫痪、剧烈腹痛等；轻微栓塞事件：四肢麻木、头晕、可恢复的肢体活动障碍等[3-5]。出血事件按发生程度分为严重、轻微事件。轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜淤斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最重为颅内出血[6]。
2 结果
2.1两组患者基本临床资料比较共116例患者纳入本研究并完成数据分析。观察组年龄范围为33～88岁，对照组年龄范围为39～93岁。两组患者年龄、性别构成、血小板计数及功能、肝肾功能、饮酒史、高血压史、既往出血史、既往卒中史均差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。见表 1。
2.2两组患者抗凝疗效比较观察组患者出院后6个月内监测INR 3～20次，61例患者共监测506例次；对照组患者出院后6个月内监测INR 3～23次，55例患者共监测406例次，观察组的抗凝达标率、有效抗凝率均高于对照组，抗凝不足率和抗凝过度率均低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.3两组患者不良反应发生情况比较6个月的随访期间，观察组发生1例脑梗死且INR值2.77已达标，对照组未发生严重栓塞事件；对照组发生1例严重出血事件，消化道出血加失血性休克，经抢救治疗后好转。观察组有1例患者出现牙龈出血和1例咳痰带血；对照组出现牙龈出血2例、粪隐血阳性1例 、消化道出血1例，出现出血事件后两组仅各有1例继续服用华法林，其余选择停用华法林或转服新型口服抗凝药。观察组和对照组不良反应发生率分别为4.92%(3/61)和7.27%(4/55)，组间差异无统计学意义 (Fisher精确检验，P=0.706)。
表1 两组患者基本临床资料比较
注：-表示使用确切概率法，无统计量
表2 两组接受华法林治疗患者的抗凝效果比较
3 讨论
心房颤动是最常见的心律失常之一，血栓栓塞性疾病是导致心房颤动致死的主要原因。非瓣膜性心房颤动患者的缺血性卒中发病率是非房颤患者的2至7倍[7]。当用于非瓣膜血栓预防时，华法林可将血栓栓塞事件的发生率降低64%[8]。
3.1抗凝效果差异的原因华法林对房颤和静脉血栓栓塞的最佳抗凝强度为INR2.0～3.0[9]，有国内学者认为，INR为1.8是最低有效抗凝剂强度[3]，因此本研究将INR<1.8设定为抗凝不足，INR>3.0设为抗凝过度，抗凝不足或过量会增加出血和栓塞等不良事件的风险。本研究结果显示，华法林治疗组患者的INR达标率和有效抗凝率均高于对照组，抗凝不足率和抗凝过度率均比对照组低，差异有统计学意义。该结果说明没有临床药师参与的抗凝治疗尚有不足，考虑到有以下几个原因：(1)医师工作繁重，缺乏时间进行医患沟通；(2)医患沟通中医师用自己的专业语言或者只简单交代两句；(3)医师不重视饮食方面等综合因素的影响，发现INR值偏高或偏低，仅通过调整华法林剂量来解决；(4)老年患者记忆力或理解力较差，难以准确执行医嘱；(5)患者轻视或过度重视不良反应，无意识违背医嘱；(6)患者离开医院后，随着时间的推移，对医嘱逐渐淡忘，依从性降低。这几点正是临床药师的切入点，一方面可以减轻医生的工作负担，另一方面通过对患者以及患者家属用药教育，同时结合护士同期开展的华法林教育，从多方面正确引导和教育患者正确执行治疗医嘱，保障治疗方案的有效性，体现临床药师的工作价值，更收获了医患双方的满意和信任。
3.2临床药师参与过程个体化用药指导，包括以下几个方面：(1)发放宣教资料：内容涵盖华法林治疗的适应证，INR值的监测频率以及目标治疗窗，华法林的影响因素，不良反应的观察以及发生出血情况的处理措施。(2)介绍有关知识：介绍相关疾病、华法林治疗的目的，可能存在的不良反应及处理措施等。此次入组的对照组中1例消化道出血就是由于该患者两天前黑便一次，未予重视及时就医而导致失血性休克。(3)指导患者及家属学会自主监测并记录INR值。(4)指导患者的饮食和药物：不必特意偏食或禁食某种食物，只需保持正常饮食习惯，谨慎服用会影响华法林的药物，慎服保健品，如需服用建议咨询医生。(5)服药时间：告知患者华法林的服药时间以20:00是合适的，不但可以降低漏服事件发生的概率，并且患者的血流速度通常在夜间比较缓慢，当药物效应充分发挥时，它也具有很高的安全性[10]。(6)生活习惯：戒烟，戒酒。同时建立抗凝档案，并开展电话随访管理，随访内容主要包括： 健康教育咨询，行为干预和生活方式指导。询问华法林剂量调整情况，是否存在出血，督促患者定期监测INR值，及时服药，并严格遵医嘱。INR值不在2～3范围内要求来院复诊。同时临床药师对患者进行华法林抗凝治疗知识的评估，并辅以对这些薄弱环节的补充讲解，以加强患者的记忆力并提高对抗凝治疗的依从性。
3.3安全性问题我院是一所三级乙等医院，此次开展临床药师华法林宣教活动对象主要为心内科的老年患者，由于家庭、交通等因素，有很大部分患者选择就近的基层医院监测INR值，导致本次样本量有限，观察组4.92%(3/61)和对照组7.27%(4/55)不良反应发生率差异无统计学意义。
此次研究中观察组出现1例INR达标后的脑梗，该患者有脑梗史数年，未遗留明显后遗症，CHA2DS2-VASc评分6分，属于栓塞高风险患者，予华法林1.25 mg服用1 d后出院，出院时INR值为1.01，10 d后来院复查INR为2.43，出院22 d后出现右侧肢体乏力，并抬起费力、持物不稳，并跌倒一次来院就诊，复查INR当时为2.77。分析造成该情况有以下几个可能原因：(1)该患者可能之前房颤就产生了血栓，华法林的有效抗凝时间估算大约2周左右，有效抗凝时间太短，并不能使血栓消失，血栓一旦发生脱落造成脑梗。(2)华法林的抗凝效果受多方面因素影响，INR值不容易稳定，在平时当患者受到降低华法林抗凝效果因素影响时有可能导致抗凝不足而产生血栓并脱落造成脑梗。尽管在安全控制范围INR 2.0～3.0内，仍有出血[11]和血栓塞性疾病的发生，提示临床高度重视。如果患者在服用抗凝剂期间发生卒中或 TIA，应考虑转换为另一种抗凝剂[5]。临床药师力求用专业的药学服务，主要从药物相互作用、饮食以及合并疾病等影响因素着手来控制INR值的峰谷，减少波动度，提高华法林的抗凝有效率并减少不良反应，从而提高患者的依从性。
4 小结
通过开展临床药师参与病房抗凝治疗活动为基础，在此过程中通过病例积累，并进行华法林抗凝强度影响因素的探讨[12]，比如此次研究中发现患者腹泻初期华法林INR值较往常偏低，考虑腹泻影响华法林的吸收导致，与田薇薇等[13]、黎赛和郑萍[14]报道腹泻的应激状态及腹泻可导致肠道菌群失调，引起维生素K吸收减少，从而增高INR值不符；华法林用药监护模型的探索[15]，药师能够更系统学习掌握抗凝相关的知识与技能；增强与医、护、患交流沟通的能力等，为将来开展抗凝门诊[12,16]打下基础，提供全程化的临床药师服务。
