徐 驰，张 政，郑程耀，朱 权，陈逸楠，贾鑫华，刘宇虹，吴清锋，董明华，罗晓婷
(赣南医学院 1.2015级本科预防医学专业；2.2016级本科临床医学专业；3.2017级本科临床医学专业；4.预防医学系；5.生物化学与分子生物学教研室，江西 赣州 341000)
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是继心脑血管疾病、肿瘤之后的世界第三大慢性非传染性疾病。每年糖尿病对全社会造成的经济负担是巨大的，2007年全球糖尿病患者的医疗保健支出高达2 320亿美元，而到2017年这一数字已攀升至7 270亿美元[1]，随着糖尿病患者生存期限的延长和患病人口的持续增长，糖尿病将可能给全球造成更为严重的社会负担和经济压力。
2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病的90%以上[2]，近年来T2DM患病率的升高被认为和久坐、缺乏运动的生活方式密切相关[3]。美国运动医学会和美国糖尿病协会联合声明指出：体育锻炼对于T2DM的预防和管理控制都有重要的积极作用[4]。近年来国内外学者对运动预防控制T2DM的效果进行了相当数量的实验性研究和观察性研究，然而目前运动与2型糖尿病的关联性仍未完全阐明，本研究拟对国内外公开发表的运动与2型糖尿病发病风险关联性的观察性研究进行Meta分析，以期为T2DM的流行病学研究及预防控制工作提供依据。
1 资料与方法
1.1检索策略通过计算机在PubMed、The Cochrane Library、中国期刊全文数据库、万方科技期刊全文数据库、维普中文科技期刊全文数据库中进行文献检索，同时追溯相关研究的参考文献作为补充。中文检索词为：糖尿病、运动、危险因素；英文检索词为：("physical activity" OR exercise OR sports) AND diabetes AND (cohort OR cohorts OR prospective OR "case control" OR "follow up") AND (risk OR incidence)。文献发表时间限定为建库之日起至2018年10月。
1.2文献纳入与排除标准
1.2.1文献纳入标准①中文或英文文献；②研究对象为人群；③研究类型为队列研究、病例对照研究或横断面研究；④暴露因素为体育运动；⑤文献中直接提供了相对危险度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)和95%置信区间(confidence interval，CI)或能从文献提供的数据中算得。
1.2.2文献排除标准①与本研究主题不相关的文献；②重复发表、未公开发表、无法获取全文的文献；③文中数据信息太少，无法采用；④方法学质量差、统计方法使用不当的文献；⑤综述类文献。
1.3文献筛选与数据提取参照制定的纳入排除标准，由两名审核人员分别独立进行文献筛选。当出现意见不同时，可以通过协商或由第三人进行判断。对筛选出的文献提取以下信息：第一作者姓名、发表年份、研究地区、研究人群来源、研究设计类型、总样本量、病例组样本量、对照组样本量、随访时间、总人年数、RR值或OR值及95%CI，调整的混杂因素。
1.4统计学分析采用Stata 14.0软件对相关数据进行统计学处理，各纳入研究中对运动量的衡量缺乏统一的指标，有的研究中采用每周运动的时间和/或每周运动的频率，有的研究采用代谢当量(metablic equivalent，MET)，故我们根据运动量的大小将各研究中的运动量划分为高运动量组和低运动量组。高运动量组包括每周运动时间≥2 h，每周运动次数≥3次，每周运动量≥7.5 MET-小时及根据描述可以认定为运动量较大的，低运动量组包括每周运动时间<2 h，每周运动次数<3次，每周运动量<7.5 MET-小时及根据描述可以认定为运动量较小的。对前瞻性研究以RR值作为合并效应指标，回顾性研究以OR值作为合并效应指标，以此评估较高运动量对T2DM发病风险的影响，用95%CI来估计合并效应指标的变异程度。采用χ2检验和I2检验对纳入文献的异质性进行评价，若异质性较小(P>0.05,I2<50%)则采用固定效应模型进行合并，若异质性较大(P<0.05,I2≥50%)则采用随机效应模型进行合并，并采用亚组分析的方法探讨异质性的来源。采用敏感性分析检验结果的稳定性，采用漏斗图来检测纳入文献的发表偏倚，并用Egger线性回归法对发表偏倚进行验证。
2 结 果
2.1前瞻性研究结果
2.1.1文献筛选纳入情况最终18项队列研究(提取自17篇文献)被纳入前瞻性研究的meta分析中[5-21]，文献筛选流程图见图1。全部17篇文献均为英文文献，共进行了2 737 921.9人年的随访，共收集到新发病例17 633个。18项研究均报告了运动对2型糖尿病的发病风险的影响，多数研究对潜在的混杂因素进行了校正，详细情况见表1。
2.1.2Meta分析结果异质性检验结果显示纳入的18项研究间异质性较小(χ2=29.56，P=0.03，I2=42.5%),虽然I2<50%，但P<0.05提示存在一定异质性，因此采用随机效应模型对效应值RR进行合并。结果显示高运动量是2型糖尿病的保护性因素，合并效应值RR=0.68(95%CI0.63～0.73)，见图2。
表1 纳入的前瞻性研究文献一般情况
图1 文献筛选流程图
图2 运动与2型糖尿病风险的前瞻性研究森林图
2.1.3异质性分析根据研究人群特征进行亚组分析，结果显示研究对象为男性的亚组合并效应值OR=0.63(95%CI0.53～0.75)，异质性变化不大(I2= 48.2%，P>0.05)，研究对象为女性的亚组合并效应值OR=0.65(95%CI0.57～0.75)，异质性变化不大(I2=54.6%，P>0.05)，研究对象不区分性别的亚组合并效应值OR=0.73(95%CI0.67～0.80)异质性显着降低(I2=18.6%，P>0.05)。
2.1.4敏感性分析及发表偏倚剔除任一项研究，得到的合并效应值RR均与剔除前基本一致，改用随机效应模型合并效应值时RR=0.70(95%CI0.67～0.73)，结果和固定效应模型合并结果基本一致，所纳入研究敏感性较低，稳定性好。漏斗图的对称性较好，见图3，Egger线性回归法检验结果P>0.05，未发现发表偏倚。
图3 运动与2型糖尿病风险的前瞻性研究漏斗图
2.2回顾性研究结果
2.2.1文献筛选纳入情况最终23项病例对照研究(提取自22篇文献)被纳入回顾性研究的meta分析中[22-43]。22篇文献中有19篇中文文献[22-27,29-31,33-37,39-43]，研究人群为中国人，3篇英文文献其中2篇研究人群为美国人[28,38]，1篇为英国人[32]。病例组人数共计20 901个，对照组人数共计206 608个。有5项研究的OR值来自1∶1匹配的病例对照单因素分析结果[24,32,37-38]，其他18项研究的OR值来自多因素logistic回归。纳入文献的一般情况见表2。
2.2.2Meta分析结果异质性检验结果显示，纳入的23项病例对照研究异质性较大(χ2=144.49，P<0.05，I2=84.8%)，因此采用随机效应模型对响应值OR进行合并。结果显示，缺乏运动与2型糖尿病存在相关性，体育运动可能是2型糖尿病的保护性因素，合并效应值OR=0.58(95%CI0.51～0.67),见图4。
2.2.3异质性分析根据研究人群是否在国内进行亚组分析，结果显示国内组19项研究的合并效应值OR=0.45(95%CI0.33～0.60)，异质性略微升高(I2=86.1%，P<0.05)，国外组4项研究的合并效应值OR=0.72 (95%CI0.65～0.80)，异质性稍有降低(I2=78.5%，P<0.05)。对国内组19项研究再次进行分析发现，当剔除单因素分析研究和栗新燕等的研究[16,29,35]时，剩余16项研究的合并效应值OR=0.38(95%CI0.29～0.50)，异质性显着降低(I2=63.7%，P<0.05)。
表2 纳入的回顾性研究文献一般情况
图4 运动与2型糖尿病风险的回顾性研究森林图
2.2.4敏感性分析及发表偏倚除了栗新燕等的研究，其他任一研究剔除后对结果影响不大。在剔除栗新燕等的研究后，合并效应值OR=0.55(95%CI0.47～0.63)，异质性无明显变化(I2=83.9%，P<0.05)。漏斗图对称性较差，Egger线性回归法检验结果P=0.002，提示存在一定的发表偏倚。见图5。
图5 运动与2型糖尿病风险的回顾性研究漏斗图
3 讨 论
本研究系统评价了运动与2型糖尿病风险的关联性，结果显示体育运动是2型糖尿病的保护性因素。18项前瞻性研究的合并效应值RR=0.68，各研究间存在一定异质性，亚组分析显示研究人群未区分性别组的异质性显着降低，这提示异质性可能来自于只针对女性或只针对男性的研究。合并效应值RR的敏感性较小，结果稳定性好，且没有观察到明显的发表偏倚，结果具有代表性。23项回顾性病例对照研究合并效应值OR=0.58。各研究间异质性较大，亚组分析显示国内组异质性升高，国外组异质性降低，提示异质性的来源可能是国内研究，对国内研究进一步分组时发现当剔除王慧文、刘希标、栗新燕等的3篇研究时，剩下16篇研究的异质性显着降低，经过分析这可能因为王慧文等和刘希标等的两项研究的效应指标是通过单因素分析得来，而其余的国内研究均采用多因素logistic回归获得效应指标OR值。栗新燕等的研究调整了较多的和运动相关的混杂因素如腰臀比、BMI、高血压、甘油三酯、低密度脂蛋白水平等，而运动对T2DM的影响可能是直接或间接通过这些因素实现的，这有可能是栗新燕等的研究得出的效应值(OR=0.90)偏离合并效应值(OR=0.58)较多而造成异质性和敏感性的原因。此外本文纳入的病例对照研究中的OR值大多来自多因素logistic回归，不同研究纳入回归方程的因素不尽相同，这可能是造成合并效应值总体异质性较大和存在发表偏倚的主要原因。
有学者提出在Meta分析中，当所研究的疾病发病率较低时，可以将OR值与RR值当做RR值进行合并[44]。但是在本研究中考虑到前瞻性研究和回顾性研究在研究设计、资料收集上的差异，简单的把两种研究类型的效应值进行合并可能会造成更大的异质性，这可能会使总合并效应量的参考价值降低。在本研究中前瞻性研究的合并效应值高于回顾性研究的合并效应值，这可能由于回顾性研究中调查员对病例组运动信息的采集不能很好反应患者发病前的状态，有研究表明2型糖尿病患者的体力活动能力弱于健康人群[45]，因此调查员收集到的病例组运动信息可能低于患者发病前的实际情况，使得OR值偏低。
国内外研究表明，体育运动通过多种机制对预防控制T2DM 起作用。骨骼肌在运动中会清除大量的葡萄糖，有助于血糖的稳定[46]，同时运动能够通过增加 GLUT4 蛋白、胰岛素受体、糖原合酶的含量来改善糖原合酶的活性，从而提高机体的胰岛素敏感性。此外运动还能通过提高机体抗氧化水平，调节炎症反应和糖脂代谢等角度发挥作用[47]。
本研究首次对运动与2型糖尿病相关的回顾性病例对照研究进行Meta分析，但限于回顾性研究的特点，其效应值较前瞻性研究的效应值存在更大的偏倚，且回顾性研究对运动量和2型糖尿病的因果关系、先后顺序不能很好的阐明。同时本研究收集到的相关文献大多对体育运动的定义过于宽泛，没有区分不同种类的运动，也缺乏各种主要的具体运动形式，这一定程度上提高了研究的异质性。综上所述，体育运动是2型糖尿病的保护性因素，适当的体育锻炼对2型糖尿病的预防和控制有积极作用。目前全球范围内2型糖尿病发病率不断攀升，但是对于2型糖尿病的预防和患者的健康管理并没有得到足够的重视，因此，医疗保健人员、健康教育者和卫生政策制定者应当对运动预防控制2型糖尿病的效果提高重视程度。
