黄盛权，叶 刚，廖钱金，王祥卫，吴清剑

(1.第三军医大学新桥医院泌尿外科/全军肾脏病中心,重庆 400037；2.重庆市沙坪坝区新桥社区卫生服务中心儿童保健科 400037)

膀胱肿瘤是中国发病率最高的泌尿系统肿瘤。尽管大部分膀胱肿瘤可以通过手术得到治疗，然而膀胱癌的高复发率经常使病人感到沮丧。其中,膀胱内灌注是当前预防膀胱癌术后复发最常用的方法，膀胱内灌注主要药物有调节免疫药物和化疗药物，灌注的方法多种多样，有单独一种药物灌注，也有多种药物联合灌注或者不同药物序贯灌注，本文主要对国内应用卡介苗(BCG)联合白细胞介素-2(IL-2)灌注与丝裂霉素(MMC)灌注预防膀胱癌术后复发进行Meta分析。

1 材料与方法

检索国内已发表的关于BCG联合IL-2与MMC膀胱灌注治疗预防膀胱癌复发的比较性研究资料，对获得的关于终末点(复发率)为数据进行Meta分析；检索的数据库主要有中国生物文献数据库(CBMdisc)及Google学术，检索策略：#1BCG联合IL-2，#2MMC，#3#1 and #2，检索年限为2000～2010年。并对获得的文献的参考文献进行扩大检索，然后根据标准从中选择研究。统计学处理采用Cochrane协作网提供的Meta分析软件RevMan 4.2进行。评价指标选用优势比(OR)及其95%可信区间(CI)。研究筛选的标准：(1)国内正式刊物已公开发表的中文文献；(2)涉及BCG联合IL-2与MMC膀胱灌注预防膀胱癌复发的比较性研究，不论是否采用随机化及设盲的方法；(3)BCG联合IL-2与MMC均为术后惟一辅助治疗，未接受其他可能影响终末事件的治疗；(4)参与者为膀胱癌患者，不考虑年龄及种族差异。

2 结 果

按纳入标准对检索到的研究进行选择，得到符合要求的13个研究[1-13]，根据Cochrane协作网的定义对研究质量进行评价，均为B级，即属队列研究、病例对照研究或随机化信息不全的随机对照研究。分别涉及312例行BCG联合IL-2治疗和299行MMC治疗，从以上研究中提取关于复发的数据，采用RevMan进行统计学处理，见图1。

对纳入研究的关于复发的数据进行齐性检验，P>0.05，即各研究的OR值齐性，提示研究间无异质性，因此选用固定效应模型(Peto法)进行分析(表1)。由表1可见，其中有2个研究优势比OR的95%CI小于1(在1的左侧)，具有统计学意义，即认为BCG联合IL-2预防膀胱癌术后复发的疗效在统计学上优于MMC；其余11个研究OR的95% CI跨过1(位于1的两侧)，即认为BCG 与MMC的疗效差异无统计学意义。进行Meta分析汇总的结果提示BCG组OR=0.32，95%CI(0.2，0.5)在1的左侧，具有统计学意义(P=0.000 01)，表示BCG组复发率是MMC的32%，即BCG组肿瘤复发风险比MMC降低67%。

图1 BCG联合IL-2与MMC膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的效果Meta分析

3 发表偏倚分析

从漏斗图可以看出存在偏倚，在没有偏倚的情况下，治疗效果估计值的准确性是随着研究样本量的增加而增加的，所以小样本研究的效应值应散在、宽广地分布在图形底部，而大样本研究的效应值相对集中地分布在图形中部或顶部，由于大样本研究的效应值分布随着样本量的增加而逐渐集中变窄，图形形状类似于一个倒置的对称的倒漏斗状；如果存在偏倚，比如阴性结果的研究未能发表，就会出现图形缺角，见图2。

图2 偏倚图

4 讨 论

对于膀胱癌的治疗，在外科手术后辅以灌注化疗或灌注免疫治疗已获得共识,膀胱癌术后肿瘤复发率高达70%[14]，而这些辅助治疗能够显着地降低肿瘤复发率。常见的术后辅助疗法包括免疫药物和化学药物膀胱内灌注,最常用的是BCG和MMC，多数研究表明BCG预防膀胱癌术后复发效果更好，但同时具有更多的不良反应[15]。BCG膀胱内灌注的抗肿瘤机制，有人认为灌注BCG可引起IL-2的改变，IL-2诱导的淋巴细胞对肿瘤具有特异性杀伤作用。IL-2的肿瘤免疫原性尤为显着，由T淋巴细胞合成，刺激T细胞增殖转化成特异性细胞毒性T细胞，具有抗肿瘤效应。虽BCG已被公认是膀胱肿瘤术后最有效的免疫治疗手段之一，但仍有不理想之处，许多研究认为联合应用BCG与IL-2膀胱内灌注，可以减少BCG并发症和增强免疫治疗效果[16-17]。本文应用Meta分析方法对涉及BCG联合IL-2与MMC膀胱灌注预防膀胱癌复发的国内13组比较研究进行分析，从而了解BCG联合IL-2与MMC膀胱灌注预防膀胱癌复发的效果，如图2所示，在总的13个研究中，有2个研究[6,9]显示BCG联合IL-2在统计学上优于MMC，其他研究[1-5,7,8,10-13]均显示二者没有统计学差异。本文对收集到的上述研究进行Meta分析，通过综合多个研究的结果、增大样本量来增加结论的把握度，解决上述研究结果的不一致性。通过分析表明，BCG联合IL-2与MMC比较，可降低膀胱癌患者术后复发风险。

本研究不足之处首先为纳入国内的研究，多为非随机或随机化方法不当或随机化信息不全的研究，研究的方法学质量参差不齐，部分纳入研究方法学质量偏低，许多研究对随机化和分配隐藏的描述十分有限，使我们无法判断试验是否正确进行。如能获得设计良好的随机对照实验加入本研究进行Meta分析，则可提供更可靠、更为稳健的证据，更好地指导临床实践。

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