乳腺癌病灶Her2、EGF表达与乳腺癌化疗疗效和预后的关系

张 弘，赵涓涓，皮亚平，徐 敏，李志红，张 军

（湖北省鄂州市中心医院：1.病理科；2.肿瘤科 436000）

表皮生长因子受体2（epidermal growth factor recepter－2，Her－2）是乳腺癌重要的肿瘤标志物之一，在其病灶组织内呈过表达。研究发现，Her2的表达量可以反映乳腺癌的浸润程度［1－2］。上皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）是人体内可以促进细胞增殖分化、促进表皮修复和再生的重要细胞因子。有研究报道，在肿瘤细胞增殖过程中EGF的表达量会显着增加［3－4］，因此 EGF也参与了肿瘤的进展。本文观察了2004年6月至2006年5月期间乳腺癌患者化疗前后乳腺癌病灶Her－2、EGF表达量的变化，并分析其与乳腺癌2、5年生存率的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2004年6月至2006年5月在本院接受CMF方案辅助化疗的138例乳腺癌患者，年龄45～65岁，均经乳腺X线摄片、动态增强核磁共振诊断和乳腺活检为恶性肿瘤，其中纳入的所有患者均在签订自愿书后接受乳腺活检诊断。病理类型均为浸润性导管癌非特殊型，Her－2和EGF阳性的患者纳入本研究。将病灶Her－2累积光密度在1000以下的患者纳入Her－2低表达组（54例），累积光密度在1000以上的患者纳入Her－2高表达组（82例）；将病灶EGF累积光密度在400以下的患者纳入EGF低表达组（63例），累积光密度在400以上的患者纳入EGF高表达组（75例）。

1.2 方法

1.2.1 CMF治疗方案 在第1天环磷酰胺按照600mg／m2剂量静脉滴注，甲氨喋呤按照40mg／m2剂量静脉滴注，氟尿嘧啶按照500mg／m2剂量静脉滴注。然后停止注射，至第8天开始按照相同剂量静脉滴注相同药物。每周注射1次，共注射4次，28d为1个疗程。共治疗3个疗程。

1.2.2 观察指标 （1）治疗前1d及治疗后1个月检测患者乳腺癌病灶Her－2、EGF表达情况。使用活检抢（美国）外径2 mm的专用穿刺针在彩超影像引导下对乳腺癌肿瘤组织进行穿刺，抽取一定量的组织条。抽取的组织先用多聚甲醛固定后，经梯度乙醇脱水以及二甲苯透明处理后经52°石蜡包埋后，切片（厚度在4～10μm），然后将切片放置于载玻片上。切片经脱蜡后和抗原修复后，5%牛奶封闭，一抗孵育，二抗孵育后，按照SABC试剂盒要求进行操作，检测标本中 Her－2和EGF的表达情况。Her－2和EGF阳性表达主要表现为细胞核内呈黄褐色。采用双盲法，由2名有经验的病理诊断医师同时进行。应用Image Pro Plus 6.0图像处理与分析系统，计算视野中累积光密度值。（2）对所有患者建立随访方案。自化疗疗程结束后，开始跟踪随访，记录并统计治疗后2年和5年内患者生存人数，并计算生存率。

1.2.3 疗效评价 按照文献［5］方法，采用相同的超声成像条件，同一超声检查医师下测量原发病灶测量乳腺癌病灶最大直径大小。参考文献［6］中介绍的标准评价疗效：完全缓解（complete response，CR）指3个疗程内所有靶病灶消失，无新病灶出现，且血清CEA水平在正常水平；部分缓解（partial response，PR）指3个疗程内靶病灶最大径之和减少大于或等于30%；疾病稳定（stable disease，SD）指3个疗程内靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；疾病进展（progressive diseas，PD）指3个疗程内靶病灶最大径之和至少增加大于或等于20%，或出现新病灶。记录4组CR、PR、SD和PD例数，并计算所占比例。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件，计数资料以率表示，有效率比较采用χ2检验，生存率比较采用Breslow检验；计量资料用表示，比较采用Student′s T检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 化疗疗效 各组疗效见表1。

表1 不同病灶Her－2和EGF表达量的患者化疗疗效比较

2.2 Her－2、EGF高、低表达量对患者2、5年生存率的影响各组2年和5年生存率见表2。

表2 不同病灶Her－2和EGF表达量的患者治疗后生存率比较［n（%）］

3 讨 论

乳腺癌晚期浸润癌的治疗可采用乳腺切除术和化疗药物治疗，其中针对浸润扩散型乳腺癌的治疗最佳方法是采用化疗药物治疗，但化疗的不良反应很大，如胃肠道反应、肾功能损伤、神经毒性等［7－9］。因此对患者化疗疗效和预后的评估成为临床医生需要关注的新课题。有关乳腺癌化疗疗效和预后的预测方法的研究有很多，主要集中在对肿瘤相关性基因（Her－2）、抑癌基因（P53和 P21）、细胞凋亡基因（bcl－2）等基因的表达研究上。如有研究发现Her－2阳性的乳腺癌患者对阿霉素更敏感［10］，另外研究表明大剂量环磷酰胺、治疗Her－2高危险性早起乳腺癌患者的效果更显着，表现出生存期无复发［11］。因此Her－2表达用于化疗药物的疗效和预后评价的关系存在争议。P53和P21作为抑癌基因，其基因高表达会增加化疗药物治疗的疗效，例如P53基因过表达以及P21基因的缺失对FEC方案、紫杉醇化疗疗效具有促进作用［12］，而P53的基因表达与氨甲喋呤、5－氟脲嘧啶、多西紫杉醇的治疗疗效无相关性［13］。作为Bcl－2基因过度表达可抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤细胞对化疗药物的耐受性，研究表明对化疗治疗敏感的患者中Bcl－2基因阴性比例显着高于阳性比例［14］，而另一个研究却发现接受顺铂化疗前后的患者中大部分病灶组织Bcl－2无显着变化［15］。

为了寻找更能反映乳腺癌化疗疗效和预后的预测方法，本文探讨了与肿瘤发生相关的关键抗原Her－2和EGF与CMF化疗疗效和预后的关系，并对治疗前后Her－2和EGF表达进行比较，最后还比较了Her－2和EGF表达与2年和5年生存率之间的关系。

另外，本文虽然得出病灶Her－2和EGF表达与晚期乳腺癌CMF方案治疗疗效和预后的相关性，但不能得出病灶Her－2和EGF低表达的所有类型乳腺癌患者对所有的化疗药物均敏感，也不可说明化疗疗效和治疗后2年和5年生存概率更大。因此需要纳入不同类型的乳腺癌病例以及接受不同类型的化疗药物，采用分类的Logistic分析来综合评价，才可得出Her－2和EGF在乳腺癌化疗疗效和预后中的预测价值。

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