刘衍冬 综述，李菊香审校

（南昌大学第二附属医院心内科，南昌330006）

晚钠电流（late sodium current，INaL）是由一部分特殊的内向钠离子通道形成持续的内向钠电流，而这部分特殊通道具有较缓慢的失活特性。早在1986年有学者首次在蛙的缝匠肌中发现了INaL的存在，后来研究者发现在豚鼠、大鼠、兔、犬、甚至人类的心肌细胞上也存在INaL。此外，INaL由NaV1.5所编码，它参与维持动作电位（action potential，AP）平台期。在不同病理状态下，INaL会发生改变，并明显影响AP时程，通过多种机制诱发心律失常的产生。

1 晚钠电流（INaL）通道的特性

电压门控钠通道介导心脏、神经、骨骼肌等组织的兴奋性。在心脏组织中，当心肌细胞膜去极化达到阈电位时，钠通道开放，从而产生AP的升支（即动作电位0期）。通常条件下，心肌细胞的钠通道激活后很快失活，通道关闭，不再有Na＋流入细胞。经过一段时间以后，钠通道又恢复到原来的静息状态，以应对下一次的激动。然而，在生理条件下，有少数的钠通道激活后不完全失活，呈部分开放状态，引起钠通道关闭不全出现持续的钠内流，且这部分钠通道具有较缓慢的失活特性，这种峰钠电流后的持续性内向钠流称为晚钠电流（late sodium current，INaL）。INaL由NaV1.5所编码，它参与维持 AP的平台期。这时的钠电流很弱，INaL的持续时间可达到几百毫秒，但其强度小于峰钠电流的1%［1］，对AP的影响不大。正常心室肌细胞中产生的INaL比快钠电流（INaT）小且很微弱，但在不同病理状态下，这一电流可出现不同程度的增大，甚至增大至5倍［2］。

单通道分析表明，INaL通道是复杂的，除了“散在型模式”的开放，它还包括一个“爆发型模式”，而这种模式在INaT中未观察到［3］。心力衰竭时INaL通道爆发型模式开放时间比非心力衰竭的长，且经通道流入的电流量大，最具特殊性，开放时间为50ms左右［4］。INaL通道爆发型模式的开放时间，可能来自同一通道反复受到除极变化的激活结果，也可能是钠通道改变的结果。目前通过对各种细胞钠离子通道的研究，已经发现了8种亚型（NaV1.1～NaV1.8），其中NaV1.5是心肌细胞中最特殊也最为重要的亚型。

2 INaL与心律失常

2.1 INaL与临床疾病之间的关联 近年来研究证实NaV 1.5门控至少存在3种改变，从而会增加INaL的产生［5］。此外，编码Nav1.5的基因SCN5A发生突变会增加INaL，这一变化可能与3型长QT综合征的发生相关［6］。到目前为止，已经发现了4种类型的长QT综合征与INaL增强有关：LQT3、LQT9、LQTl0和LQTl2。通过对心力衰竭心肌细胞和正常心肌细胞进行比较，心力衰竭时INaL会明显增加。目前认为心力衰竭时心肌细胞膜上INaL不但电流密度增大而且失活速度减慢，但NaV1.5通道表达并不上调。由此可见，心力衰竭时INaL的增多并不需要NaV1.5，而可能是通道性状改变的结果。不同病理状态下钠通道发生改变的机制及其伴随的INaL变化目前还不是很清楚，有研究认为心力衰竭时INaL产生是钠通道的β1亚基表达下调和α亚基发生异构的结果，然而Valdivia等［7］在mRNA水平上发现β1亚基表达没有受到影响，也没找到α亚基发生异构的任何证据。

2.2 INaL异常后产生心律失常的机制

2.2.1 INaL对离子稳态的影响 钠通道开放和Na＋内流是心肌细胞0期去极化的主要离子机制。尽管INaL的强度比INaT的小的多［3］，但INaL存在整个复极过程。在一个心动周期中，INaT和INaL可能有协同作用导致Na＋内流。INaL对河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和雷诺嗪非常敏感，能被两者所阻断，而雷诺嗪能减少心脏的Ca2＋超载和提高心肌舒张功能［8］。在病理状态下，INaL的增强会引起大量的Na＋内流使细胞内稳态破坏。Na＋通常是由水解三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）提供能量的钠－钾泵移出细胞。因此，过多的Na＋内流，即使有效地被缓冲，也会增加ATP消耗。此外，如果Na＋内流速率超过最大外流速率，Na＋就在细胞内积累，从而部分消除Na＋的跨膜浓度梯度。Na＋在细胞内积累会激发许多次级跨膜转运机制，最重要的有钠－钙交换体（sodium calcium exchanger，NCX）和 Na＋－H＋交换体，而INaL增强会影响细胞内Ca2＋和 H＋的平衡。

NCX是一种双向离子转运体，即将3个Na＋与1个Ca2＋进行交换，有两种工作模式：（1）前向型（forward mode）将 Na＋转入细胞内，将Ca2＋转出细胞，在心肌细胞，这种功能对于舒张期Ca2＋及时排出细胞很重要；（2）反向型（reverse mode）将Ca2＋转入细胞内，将Na＋转出细胞。在一些病理状态下，比如心力衰竭、缺血再灌注、强心苷中毒时，可以导致反向NCX激活，造成细胞内Ca2＋超载。因此，在INaL增强的病理状态下（如心力衰竭），NCX的表达会上调并且其提供的驱动力仍然存在［9］，会增加Ca2＋的转运速率，最终导致细胞内Ca2＋浓度增加。另外，生理状态下，刺激肌浆网（SR）会使SR摄取Ca2＋，使SR内Ca2＋增加，降低细胞内Ca2＋，于是引起心肌舒张。INaL增强时，通过NCX使细胞内Ca2＋增加，而此时心肌细胞SR摄取Ca2＋功能障碍，但经兰尼定受体（ryanodine receptor，RyR）释放会增多，共同使心脏舒张期时细胞内Ca2＋增加，从而表现心脏舒张期功能异常。其次细胞内Ca2＋增加可激活一系列信号传导途径，包括激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CAMKⅡ）。CAMKⅡ是一种Ca2＋依赖性蛋白，它通过蛋白磷酸化来调节多种转运体和离子通道的功能。Hashambhoy等［10］在心肌细胞中发现INaL增强时，激活的CaMKⅡ调节钠离子通道并参与细胞心律失常的发生。激活的CAMKⅡ可使心肌SR内RyR开放，进而导致SR释放Ca2＋。因此，INaL增强可导致心肌细胞舒张期Ca2＋、Na＋的平衡紊乱，由此使心肌细胞的电生理发生改变，这是心力衰竭时产生心律失常的重要机制。

2.2.2 INaL与EAD 增强的INaL可能通过改变细胞电生理参与心室和心房心律失常的发生［11］。INaL增加能减少净复极化电流，同时内向的Na＋增加会产生除极，延长AP平台期，从而使AP时程延长［12］，此时膜电位停留在平台期并很不稳定，易诱发早期后除极（early after depolarization，EAD），促使恶性心律失常产生。INaL在兔心力衰竭室性心律失常的发生中起着重要作用，而阻断INaL可减少心力衰竭时心律失常的发生［13］。心律缓慢时INaL幅度会更大［14］，且在中层心肌细胞中INaL使AP持续的时间比心外膜或心内膜心肌细胞持续的时间要长［15］。多项研究发现使用晚钠通道激动剂ATX－Ⅱ和海葵素－A增加INaL而形成EAD和产生尖端扭转型室性心动过速。INaL适度增加可能不会明显延长正常心脏AP持续时间，但加用IKr和IKs阻滞剂可以延长AP时程和诱导EAD发生。Makita等［16］研究发现人对药物诱导的长QT综合征易感性与SCN5A突变有关。有钠离子通道突变的患者在用药治疗前其QT间期正常，但应用如西沙必利或胺碘酮治疗时会延长QT间期和发生尖端扭转型室性心动过速。最近，Yang等［17］的实验研究表明，增加的INaL通过磷脂酰肌醇3－激酶（PI3K）途径可能促进快速激活的延迟整流钾通道（IKr）和缓慢激活的延迟整流钾通道（IKs）通道阻滞剂的致心律失常作用。然而利用INaL抑制剂雷诺嗪抑制后能缩短AP时程和减少EAD的发生［18］，并且能阻断 ATX－II导致INaL增强的作用和降低IKr、IKs通道阻滞剂的致心律失常的风险。在肥厚型心肌病患者的离体心肌细胞中，使用INaL抑制剂也明显缩短AP持续时间和减少EAD的发生［19］。从上述结果中，可以发现在后天获得性和先天遗传性长QT间期条件下，增强的INaL是心肌细胞发生EAD的重要危险因素。

2.2.3 INaL与DAD 心律失常产生的机制除了折返、EAD外，还包 括 延 迟 后 除 极（delayed after depolarization，DAD）。DAD和EAD虽然都是触发活动，但是两者不但产生机制不同，EAD主要是由于AP平台期延长，再次激活L型钙通道，除极细胞，在复极化完成之前产生一个新的AP；而DAD是心肌AP完全复极后膜电位出现的振荡，常出现在电活动和机械活动的舒张期，其发生的主要原因是因为舒张期细胞内游离Ca2＋浓度升高［12］，增多的Ca2＋再通过 NCX将1个 Ca2＋泵至细胞外，3个Na＋泵入细胞，形成一个瞬时内向电流（transient inward current，ITi），除极细胞膜，产生一个新的 AP。DAD是在心肌细胞相对Ca2＋超载的条件下观察到，引起Ca2＋从SR释放到心脏舒张期的细胞质中；胞质中Ca2＋会引起迟后收缩和前向型NCX产生ITi和DAD。INaL在DAD形成时具有重要作用，它不仅能产生内向电流而且能通过反向型NCX使细胞内Ca2＋浓度升高［12］。INaL对Na＋和Ca2＋超载的作用被称为类洋地黄效应，INaL介导的Na＋超载能Ca2＋进入细胞，并使SR摄取Ca2＋［20］。增强的INaL不但能使心肌细胞发生EAD，并且能触发ITi产生DAD，而在上腔静脉和肺静脉肌袖实验研究中，INaL抑制剂雷诺嗪或GS－458967同时使EAD和DAD触发减少［21－22］。而钙螯合剂、NCX阻滞剂和 RyR抑制剂兰尼定能阻止DAD和减少触发活动。因此，增强的INaL介导的Ca2＋超载引起DAD触发，从而产生心律失常。

3 展 望

总之，INaL是一种内向钠电流，它减少复极储备和延长了心肌细胞AP的持续时间。在多种病理情况下，INaL会增加，引起Na＋内流，并通过NCX使Ca2＋进入细胞内，从而导致细胞内Na＋和Ca2＋的平衡紊乱。增强的INaL还会诱导EAD和DAD的发生，这有利于心房和心室心律失常的发生。而INaL抑制剂雷诺嗪能抑制EAD和DAD的发生，并减少心律失常的发生。因此，随着对INaL的不断深入研究，其在心律失常形成中的作用引起了基础研究者和心血管医生的高度关注。

［1］Maier LS.New treatment options for late Na current，arrhythmias，and diastolic dysfunction［J］.Curr Heart Fail Rep，2012，9（3）：183－191.

［2］Papp Z，Borbély A，Paulus WJ.CrossTalk opposing view：the late Sodium current is not an important player in the development of diastolic heart failure（heart failure with a preserved ejection fraction）［J］.J Physiol，2014，592（Pt 3）：415－417.

［3］Maltsev VA，Undrovinas AI.A multi－modal composition of the late Na＋current in human ventricular cardiomyocytes［J］.Cardiovasc Res，2006，69（1）：116－127.

［4］Undrovinas AI，Maltsev VA，Kyle JW，et al.Gating of the late Na＋Channel in normal and failing human myocardium［J］.J Mol Cell Cardiol，2002，34（11）：1477－1489.

［5］Moreno JD，Clancy CE.Pathophysiology of the cardiac late Na current and its potential as a drug target［J］.J Mol Cell Cardiol，2012，52（3）：608－619.

［6］Hummel YM，Wilde AA，Voors AA，et al.Ventricular dysfunction in a family with long QT syndrome type 3［J］.Europace，2013，15（10）：1516－1521.

［7］Valdivia CR，Chu WW，Pu JL，et al.Increased late Sodium current in myocytes from a canine heart failure model and from failing human heart［J］.J Mol Cell Cardiol，2005，38（3）：475－483.

［8］Williams S，Pourrier M，Mcafee D，et al.Ranolazine improves diastolic function in spontaneously hypertensive rats［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2014，306（6）：H867－881.

［9］Ottolia M，Torres N，Bridge JH，et al.Na/Ca exchange and contraction of the heart［J］.J Mol Cell Cardiol，2013，61：28－33.

［10］Hashambhoy YL，Winslow RL，Greenstein JL.CaMKII－dependent activation of late INa contributes to cellular arrhythmia in a model of the cardiac myocyte［J］.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2011，11：4665－4668.

［11］Maier LS，Sossalla S.The late Na current as a therapeutic target：where are we？［J］.J Mol Cell Cardiol，2013，61：44－50.

［12］Shryock JC，Song Y，Rajamani S，et al.The arrhythmo－genic consequences of increasing late INa in the cardiomyocyte［J］.Cardiovasc Res，2013，99（4）：600－611.

［13］苟志平，孙玉真，张存泰，等.晚钠电流在兔心力衰竭模型室性心律失常中的作用［J］.华中科技大学学报：医学版，2013，42（2）：152－155.

［14］Wu L，Ma J，Li H，et al.Late Sodium current contributes to the reverse rate－dependent effect of IKr inhibition on ventricular repolarization［J］.Circulation，2011，123（16）：1713－1720.

［15］Antzelevitch C.Electrical heterogeneity，cardiac arrhythmias，and the Sodium Channel［J］.Circ Res，2000，87（11）：964－965.

［16］Makita N，Horie M，Nakamura T，et al.Drug－induced long－QT syndrome associated with a subclinical SCN5A mutation［J］.Circulation，2002，106（10）：1269－1274.

［17］Yang T，Chun YW，Stroud DM，et al.Screening for acute IKr block is insufficient to detect torsades de pointes liability：role of late Sodium current［J］.Circulation，2014，130（3）：224－234.

［18］Sossalla S，Wallisch N，Toischer K，et al.Effects of ranolazine on torsades de pointes tachycardias in a healthy iso－lated rabbit heart model［J］.Cardiovasc Ther，2014，32（4）：170－177.

［19］Coppini R，Ferrantini C，Yao L，et al.Late Sodium current inhibition reverses electromechanical dysfunction in human hypertrophic cardiomyopathy［J］.Circulation，2013，127（5）：575－584.

［20］Undrovinas NA，Maltsev VA，Belardinelli L，et al.Late Sodium current contributes to diastolic cell Ca2＋accumulation in chronic heart failure［J］.J Physiol Sci，2010，60（4）：245－257.

［21］Sicouri S，Belardinelli L，Antzelevitch C.Antiarrhythmic effects of the highly selective late Sodium Channel current blocker GS－458967［J］.Heart Rhythm，2013，10（7）：1036－1043.

［22］Sicouri S，Pourrier M，Gibson JK，et al.Comparison of electrophysiological and antiarrhythmic effects of vernakalant，ranolazine，and sotalol in canine pulmonary vein sleeve preparations［J］.Heart Rhythm，2012，9（3）：422－429.