潘纬榕，姚成增，李 颖
（1.上海市静安区中医医院，上海 200072；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021）
射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是指左心室和心肌松弛能力及顺应性降低，导致其在舒张期充盈受限，舒张末期血压增高而左心室射血分数并不降低，通常射血分数（EF）≥50%的一种临床综合征[1]。HFpEF患病率约占所有心力衰竭的50%。随着HFpEF发病率逐年上升，死亡率也相对较高[2]，临床治疗具有挑战性。研究发现HFpEF与炎症反应、微血管功能障碍、脂质代谢紊乱、肾素-血管紧张素-醛固酮系统密切相关，伴有不同程度的炎症和代谢并发症，如肥胖、糖尿病、代谢综合征等[3]。由于HFpEF发病机制复杂，西医对HFpEF治疗虽有推荐治疗方案，但仍缺乏理想效果。
心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）是位于心脏表面的一种特殊内脏脂肪组织，具有较强的摄取和释放游离脂肪酸能力。心外膜脂肪组可为心脏提供能量代谢底物，同时保护心脏免受脂质蓄积引起的脂毒性损伤。在代谢性疾病中，EAT异常沉积导致过多的脂质蓄积心脏，影响心肌糖脂代谢，并诱导脂肪细胞分泌炎症因子，损伤冠脉微循环，引发氧化应激，最终导致左心室舒张功能减退、心肌纤维化及心室重构[4]。在HFpEF患者中，EAT增加是左心室功能障碍不良预后的关键因素[5]。因此，改善EAT的结构和功能可能是治疗HFpEF的有效策略之一。
中医药具有改善能量代谢、胰岛素抵抗、炎症状态等整体调节作用，能抑制心脏重构[6]。中医学认为HFpEF病机以心肺气化不利为始，伴瘀血、痰饮、水湿形成。随着病情进展，气虚进一步加重，累及脾肾，甚至阳虚[7]。“结”病是由邪气与脏腑经络中的生理或病理产物黏附为一、胶着难解而成。笔者根据“结”病与HFpEF合并EAT异常病因机制的相关性，基于“结者散之”理论阐释从散结角度干预EAT从而改善HFpEF的作用，以期为临床治疗提供理论依据。
1 中医对HFpEF及EAT的认识
HFpEF可归于“心胀”“心痹”“心咳”范畴。西晋王叔和在《脉经》中最早提出“心衰”病名，其曰“心衰则伏，肝微则沉，故令脉伏而沉。上医来占，固转孔穴，利其溲便，遂通水道，甘液（意为肺之水液）下流。亭（意为调）其阴阳，喘息则微，汗出正流。肝着其根，心气固起，阳行四肢，肺气亭亭（意为安静），喘息则安”[8]，与当今对心力衰竭的认识相近。中医学认为心衰病位在心，涉及肝、肾、脾、肺。病机特点本虚标实，以气虚、血瘀多见，其次为阳虚、阴虚、水饮、痰浊，且通常以复合形式出现。崔德成提出“阳微阴弦”为心衰的根本，心阳不足，血运不畅，瘀血内生，则生饮邪痰浊，进一步加重心衰[9]。张伟等[10]认为心衰始于心气、心阳不足，伴脾肾虚弱，因虚致瘀，脉络受阻，血瘀化水，而毒邪又多依附于瘀、水等邪气而存在，化生为“瘀毒”“水毒”“瘀水毒”等，“虚瘀水毒”四者互为因果，恶性循环。
心外脂肪组织具有旁分泌或自分泌功能，可滋养临近心肌组织[11]，故可归于“膏”“脂”范畴。张景岳言：“精液和合为膏，以填补骨空之中，则为脑为髓为精为血。”膏与津液同源，均为人体水谷所化。心力衰竭时，气虚无力运血，母病及子，脾虚运化水谷精微功能失调，聚湿生痰。脂肪组织乃“血中之痰浊”。《医林改错》指出“血管无气，必停留而瘀”。痰瘀互生，浸淫脉道，累及于心。邱志凌等[12]研究比较HFpEF不同证型之间脂类代谢水平发现，痰瘀互阻证脂类代谢异常增加。病理状态下，EAT具有白色脂肪组织的特征，其脂解作用能够使心肌细胞处于高水平游离脂肪酸环境当中，进而导致炎症反应。在寒冷环境或β肾上腺素能受体激动剂作用下，白色脂肪组织会出现棕色化，即将多余的能量以热量消耗，促进脂质代谢及葡萄糖摄取[13]。HFpEF推荐治疗药物中钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂，其中恩格列净与达格列净可显着降低HFpEF患者EAT厚度或体积。该机制是通过促进脂肪酸底物利用的转变，加强脂肪分解、心肌葡萄糖代谢增加、降低心肌内脂质含量，从而改善心肌代谢，减缓左室舒张功能障碍[14]。研究[15]发现，益气生津、行痰利饮、活血祛瘀类中药有助于白色脂肪向棕色脂肪转化，使膏脂得消。
《灵枢·刺节真邪》云：“虚邪之入于身也深……有所结，气归之，卫气留之，不得反……有所结，中于肉，宗气归之，邪留而不去。”邪气与人体脏腑经络中的生命物质或病理产物，如气、水、痰、血、燥屎等相互搏结而形成“结”病。《类经·阴阳类》言“阳动而散，故化气；阴静而凝，故成形”。因元气虚损，气化失司，水谷精微不归正化，浊气内生，反生膏脂导致有形之邪的“结”病产生。“结”病机内涵复杂，外邪、气滞、痰饮、瘀血等病理产物与脏腑经络气血胶着难解，其程度远胜于单纯滞或瘀，故仅予行气活血疗效欠佳。而EAT的发生及内在病理机制正符合“结”病的“阴静而凝以成形”的特征。基于邪气、病理产物、所结部位和所结的物质基础不同，“结”可划分为痰结、瘀结、水结、毒结等。《诸病源候论·卷二十·诸痰候》载“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水积聚而不消散，故成痰也。或冷，或热，或结实，或食不消，或胸腹否满，或短气好眠，诸侯非一，故云诸痰”。可见“结”病之间可因气机变化易同病，日久化生腐败之物。
2 “结”病与EAT的相关性
EAT异常积聚可引发微血管炎症及心脏底物利用和代谢改变。一方面，微血管炎症系统激活，释放促炎性脂肪因子，并破坏内皮细胞，促进动脉粥样硬化改变；另一方面，在维持心脏搏动的能量供给不平衡和心肌能量代谢异常情况下，心肌组织纤维化形成，心室舒张功能下降，进一步导致心力衰竭不断加剧。笔者将从微血管炎症及心脏底物利用和代谢改变探讨“结”病与EAT的相关性。
2.1 微血管炎症
2.1.1 心脾亏虚，化生痰结 EAT是一种白色脂肪组织，受脂肪细胞、神经节及基质和免疫细胞调节，可分泌抗炎和抗动脉粥样硬化脂肪因子。在病理损伤时EAT可分泌脂肪酸和促炎性细胞因子等。在肥胖和代谢综合征状态中，EAT异常堆积，巨噬细胞从M2极化状态转变为M1促炎状态[16]，脂联素释放下降。脂肪库合成一系列促炎性脂肪因子，如瘦素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素1-β和白细胞介素-6、抵抗素等，加重巨噬细胞浸润，破坏微血管系统，激活促纤维化途径[17]。
微血管内皮细胞损伤激活炎症系统产生游离氧自由基并降低心肌细胞中一氧化氮的生物利用度后，心肌细胞中的蛋白激酶G活性降低，导致巨大细胞骨架蛋白低磷酸化[18]。此外，基于心外膜-心肌界面的亲密性，EAT通过血管分泌与旁分泌功能将营养源转变为炎症和纤维化病灶并传递到下面的心肌，导致左心室重塑及心肌细胞僵硬，引起舒张功能障碍。心肌细胞纤维化及胶原沉积进一步加重心室结构异常，引发全身促炎状态[19]。
心力衰竭后心气亏虚、脾失运化，EAT变性及表型转化和增生。精微物质输布失常，聚而成浊。膏、浊之物化生痰、瘀、毒。炎症导致的一系列组织细胞的变性、坏死、增生或者矿化等病理过程可能皆由“痰”引起，尤其是细胞、组织的变质性炎症与“痰”密切相关。《伤寒论考证》曰：“凡云结者，谓邪气与物相结聚也。物者何？水血是也。”邪气与水、血相结聚，痰饮与瘀血相互转化。痰瘀互结日久形成腐败之物，阻碍气机的运行，导致心脉失于濡养、心脉闭阻，引起胸闷气短，乏力心悸。《素问·举痛论篇》谓“血气稽留而不得行，故宿昔而成积矣”。因此产生“结”病。
2.1.2 心脉阻滞，瘀结内生 EAT脂肪因子和其他脂肪来源的介质还会引起血管内的变化，削弱了内皮功能并导致肿瘤坏死因子-α产生增加，从而引发系统性炎症和氧化应激，促进内皮细胞动脉粥样硬化改变[20]。大动脉硬化导致脉压升高，而僵硬的动脉无法充分吸收血压带来的脉冲能量，使靶器官的微血管受到脉动压力和流动应力的影响，血管弹性储备能力下降，舒张压降低不足以进行冠状动脉灌注。收缩压可能成为灌注的主要力量，进而损伤心脏的小动脉，最终导致心内膜下缺血、左室心肌纤维化及舒张功能下降，从而促进HFpEF的发展[21]。
心气推动血液在脉中循行通畅，脾气固摄营气和津液不溢脉外。年老虚损，心阳虚衰，命门火衰，直接影响到气的推动气化等功能，造成血运无力，血行瘀滞。津液聚而痰湿生，痰湿阻滞亦影响血行，也是新的致病因素。痰湿滞留于经络脏腑日久，进一步阻滞气机，加重痰瘀。痰浊与瘀血凝结于心脉，微血管炎症产生的有毒中间代谢产物在心肌细胞内积累，EAT异常增厚、功能失调。《本草新编》云：“毒之未成者为痰，而痰已结者为毒，是痰与毒，正未可二视也。”《证治汇补》提及：“百病皆生于气，气之为病，生痰动火，燔灼中外，稽留血液，为积为聚，为毒为肿。”痰饮、瘀血、水湿之邪相互搏结最终形成“毒结”。同时，“毒结”可通过炎症微环境中的炎症细胞毒性作用、炎症因子趋化作用继续加重心肌细胞缺氧、心肌细胞僵硬和心肌纤维化，导致气血不和，机体能量低下，使机体脏腑功能失常，微血管渗出增多，营气及津液从脉道中外渗。血浆胶体渗透压下降，大量液体停于皮肉经隧，导致四肢水肿、胸腔积液及腹水等症状。
2.2 心脏底物利用和代谢改变 当心气推动血行，心阳温通心脉，心肌能量代谢正常，心脏底物利用、氧化磷酸化生成能量、三磷酸腺苷转移和利用功能健全时，全身脏腑得以滋养。其中糖脂代谢底物主要包括游离脂肪酸和葡萄糖。EAT厚度、炎症及脂毒性相关的内皮功能障碍、心肌舒张功能和心肌纵向应变等与HFpEF游离脂肪酸结合蛋白水平升高密切相关[22]，尤其在高脂饮食、高龄、脱氧皮质醇状态下，HFpEF模型小鼠表现为心脏脂肪酸的摄取和氧化能力增强[23]。
心脏元气受损，心气亏虚，致使心肌细胞代谢相关蛋白的活性和数量受到影响。《陆懋修医学全书·文十六卷》云：“病之为满，为闷，为痞，为闭，为热瘀，为寒凝者，总以解结为治，而与补涩滋腻相背而行。盖以结为病之实，非病之虚。当夫病之未去，直无一不涉于结者。”可见“结”病乃实证所致的核心病机，能够消耗局部或全身的气血，从而出现相关虚损的症状表现。EAT厚度增加以及“结”的产生，会改变心肌能量代谢，原因在于：其一，EAT沉积导致耗氧量增加，用氧量异常以及对脂肪酸氧化的依赖性增加[24]。心肌细胞损伤，处于缺血、缺氧环境。此外，肌酸激酶通过增加三磷酸腺苷转移速率来补偿心肌细胞中饱和三磷酸腺苷的能量消耗，从而有助于在应激条件下提高能量利用率[25]。心主血，血行于脉中，推动血液运行，肺主气、主行水、主治节而朝百脉，肺脏辅助心脏推动人体气血的运行，气行则血行。倘若心肺之气湮灭，心气虚则无力鼓动脉中血液运行而致瘀，津亏灼津成痰，肺为贮痰之器，肺气虚无以敛降心火，气机壅滞而不畅，痰饮之邪滞而上逆，加之肺气不足，司呼吸之功能失常，宣降失常，故必苦心悸、气喘、呼吸困难、动则愈甚等心衰之症。其二，酮体由肝脏中的脂肪酸氧化产生，其中β-羟丁酸是心脏中酮体氧化代谢的主要底物。DENG Y等[23]研究发现，尽管HFpEF患者循环血液中β-羟丁酸水平有所降低，但在代谢综合征模型小鼠中，β-羟丁酸水平明显升高，心脏酮体氧化代谢率降低50%。肝喜条达而藏血，司疏泄。肝气郁结，血运不利，津液凝滞则导致气滞血瘀，木不能疏土，精微物质运化失调而产生痰饮和血瘀。浊气阻塞于胸，胸阳卫气不宣，痹阻心络可见胸闷喘促、畏寒肢冷、精神不振。其三，心肌细胞中支链氨基酸氧化代谢障碍，导致乳酸异常堆积[26]。心肌底物的重塑后，气血结聚，血脉不通，水寒土湿，阳虚水泛，痰湿饮壅滞于内，枢轴运转不利，“结”病乃生，留而不去。
3 基于“结者散之”理论干预EAT治疗HFpEF
目前西医对EAT合并HFpEF的治疗主要以手术切除EAT、抗炎类药物及降糖药物为主。抗炎类药物分为他汀类药物、抗细胞因子药物。一项对绝经后高脂血症女性的随机对照研究[27]发现，高剂量他汀类药物能有效降低EAT质量。他汀类药物改善EAT炎症水平的同时，能够抑制大鼠的心脏重构，并进一步降低心衰患者的N末端脑钠肽前体水平[28]。抗细胞因子药物如甲氨蝶呤等，可降低IL-6、IL-12和TNF-α，一定程度上降低炎性生物标志物和因心衰住院的风险[29]。降糖药物中SGLT2抑制剂可改善EAT炎症状态及HFpEF内皮功能障碍。达格列净能够直接减少EAT体积，而卡格列净能通过降低血清瘦素水平并增加脂联素水平以降低EAT[30]。然而单纯西医治疗存在局限性，需要根据EAT合并HFpEF辨证分型整体治疗。
“结者散之”首见于《素问·至真要大论篇》。散结即消坚散结，消除体内因气、血、痰、水、虫、食等痞结症块的一种治法。散结能平衡阴阳，疏通气血，使逐渐形成的有形实邪渐消缓散。有研究[31]总结了《神农本草经》中具有散结作用的药物共104味，并根据结在气分、血分，以及对气、血、水影响的偏重，将上述中药划分为清热散结药、利水（逐饮）散结药、化痰散结药、活血散结药及养阴润燥散结药等。因此，针对HFpEF合并EAT异常本虚标实的病机特点，基于“结者散之”理论，运用行气开郁、活血化瘀、化痰软坚、利湿散结等方法，通经脉，行气血津液，心脏才能发挥其正常的功能。
3.1 补气通脉，祛瘀散结 心气不足，运血无力，瘀血内停，日久化赤生新力缓。脏腑失于荣润，气血亏虚，瘀血愈重，瘀结由来。补阳还五汤补气活血，活血化瘀散结。线粒体是为细胞供能的重要场所，而Drp1是线粒体分裂关键相关蛋白[32]。实验研究[33]发现其能够保护舒张性心衰模型大鼠线粒体结构和功能，维持心衰时正常心肌能量代谢、减缓心衰进程。其机制是通过提高大鼠心肌组织中α-MHC mRNA的表达水平，降低β-MHC mRNA、Drp1 mRNA的表达水平。补阳还五汤可能通过抑制Drp1 mKNA对线粒体的分离作用，激活AMPK并上调PPARα，PGC-1α的表达，改善线粒体结构和功能，升高ATP含量，降低ADP、AMP含量[33]，维持心肌能量稳态，以恢复机体能量供应。
芪参益气滴丸益气通络，活血行气，能够改善HFpEF左室射血分数及左房容积指数，抑制心脏重构[34]。研究[35]发现芪参益气滴丸治疗HFpEF，既可作用于TNF信号通路、IL-17信号通路等炎症相关途径直接抑制炎性反应，又能作用于MAPK信号通路等氧化应激途径间接抑制炎性反应。此外，芪参益气滴丸还可通过钙信号通路、cGMP-PKG信号通路等改善心肌顺应性及僵硬度，减轻心肌重构。
3.2 健脾宁心，化痰散结 心肺气化不利，津液不能外布，津凝成痰成饮，痰饮内结；脾气亏虚，浊阴凝结，阻碍气血运行，逆而上行，痰结形成，停留于心。苓桂气化方健脾化痰，温阳利湿，能改善高脂血症、高血糖和高血压诱导的HFpEF模型大鼠心脏舒张功能，抑制心房结构性重构，降低炎性指标C反应蛋白，降低总胆固醇、低密度脂蛋白、胰岛素、胰高血糖素、C胎、瘦素水平，改善糖脂代谢及内皮功能[36]。其主要机制在于降低血管紧张素Ⅱ和血管紧张素1型受体的表达，下调心肌细胞中TGF-β1的表达，抑制Smad2/3表达，减少Smad2/3过度磷酸化，负向调节TGF-β1对心肌纤维化的生物学作用，干预脂质代谢紊乱引起的微血管炎症，从而改善心肌纤维化[37]。
3.3 温肾强心，蠲饮散结 心阳虚衰，瘀血内生，心失所养。心病及脾，心病及肾。津液壅滞，升降紊乱。水气凌心，化生饮结。康达心口服液温阳利水，活血散瘀，对HFpEF大鼠心脏具有保护作用，可降低HFpEF大鼠E/e′比值，升高E/A比值，并降低血清NT-proBNP水平。此外，其能够抑制细胞凋亡，降低肿瘤坏死因子-α、白介素-6水平，其可能与通过减少心肌组织TGF-β1蛋白表达水平相关，从而抑制心肌纤维化[38]。
3.4 益气养阴，润燥散结 心气衰竭，无力鼓运血液。血行不畅，停聚为瘀血，加之病程日久，脏腑气血阴阳俱损，阴虚致脉络不通，最终导致结病的产生。养阴舒心方具有养阴活血、化痰清热、润燥散结的功效，方中麦冬、山茱萸、黄精、黄连、丹参、鳖甲、地龙、清半夏，能有效改善HFpEF患者临床症状，提高运动耐量，恢复心脏舒张功能[39]。
4 验案举隅
患者，男，65岁，2021年9月10日初诊。主诉：反复活动后胸闷气促2个月余。现病史：近2个月疾走后胸闷气促加重，曾出现足背部浮肿1次，于当地医院行心脏彩超检查，结果提示：右心室前壁心外脂肪组织增厚，EF 60%。N末端脑钠肽前体1 739 ng/mL。既往病史：7年前于当地医院行冠状动脉支架植入术。刻下症见：疾走及劳累后胸闷气促，肢肿已消失，纳可，入睡困难，赖药而寐，面色无华，小便调，大便1次/d，偏干。舌淡红稍暗，苔薄白微腻，舌下静脉稍暗。脉细软沉缓，重按无力。西医诊断：射血分数保留型心力衰竭，冠状动脉支架植入术后。中医诊断：心水病；辨证：气虚痰瘀证。治法：益气活血，通阳宽胸，蠲饮畅中。方选真武汤合黄芪桂枝五物汤加减，处方：黄芪20 g，太子参10 g，熟附片6 g，桂枝6 g，炙甘草3 g，葶苈子20 g，猪苓15 g，茯苓15 g，车前子15 g，丹参15 g，降香3 g，豆蔻3 g，麦冬9 g，全瓜蒌15g，枳实9 g，桃仁9g，酸枣仁12 g，生龙齿15 g，知母9 g，黄柏9 g，火麻仁15 g，怀牛膝9 g，生蒲黄15 g。14剂，1剂/d，水煎服，分早晚温服。
2诊：2021年9月25日，患者诉胸闷气促减轻，睡眠好转，大便转软。舌淡红，苔薄白后微腻，脉细缓尺软。于上方去太子参，黄柏减至6 g，加人参9 g。14剂，1剂/d，煎服法同前。
3诊：2021年10月10日，患者诉右心室前壁心外脂肪组织得到控制，诸症明显缓解。嘱继续服用2诊方巩固疗效，14剂，1剂/d，煎服法同前。
6个月后电话随访，患者服药后症状均已消失，后心外脂肪组织未发。
按语：患者既往行冠状动脉支架植入术，术后心之气阴已虚，且瘀血、痰浊未能除尽，遇劳倦后心气无力推动血液，日久进一步加重瘀血。心脉痹阻，脾失健运，生化乏源，痰浊凝结，气行不利，阻塞于胸，故见疾走及劳累后胸闷气促；谷精凝结成脂与瘀血、痰浊停积于心，于是心外脂肪组织渐生；心无气援，痰浊及瘀血蒙阻心包，故见入睡困难；心脾血虚，化源不足，故见面色无华；瘀血、痰浊相互搏结，阻滞气机而化热，故见大便偏干难行。初诊治疗以黄芪、太子参补其心气；熟附片温心肾之阳、助肾化津为气，共为君药。桂枝通利血脉，振奋心气；猪苓、茯苓淡渗利湿，祛除已停之水，共为臣药。佐以葶苈子、车前子行三焦之水以通调水道；丹参、降香、桃仁、生蒲黄、怀牛膝活血行气，通脉宣痹；枳实、全瓜蒌、豆蔻疏畅气机，涤痰泄浊；麦冬、火麻仁生津润燥，补其阴津之虚；血不虚则阴能涵阳，酸枣仁养血安神；知母、黄柏清泄三焦之热；生龙齿固精宁心安神。炙甘草为使药，调诸药。2诊时患者胸闷气促已减，睡眠改善，二便调，瘀血、痰浊之象渐佳，故黄柏减量，改人参补中益气。3诊时患者诸症皆减，心外脂肪组织得到控制，续服2诊方已进一步巩固疗效。
5 小结
HFpEF与心脏代谢异常密切相关，近年来EAT在HFpEF的治疗中备受关注。西医减少EAT主要以抗炎类及降糖药物为主。其中SGLT2抑制剂是治疗HFpEF合并EAT异常的代表性药物，可通过增加葡萄糖摄取，减少促炎趋化因子，降低EAT含量从而改善左室舒张功能。中医学认为HFpEF属本虚标实之证。过量EAT堆积导致心脏局部脂质和葡萄糖代谢异常，促炎因子分泌失衡。痰湿、水饮、血瘀等皆是EAT异常的病理产物，EAT的病因机制上符合“结”病的特征。基于“结者散之”理论，化痰散结、软坚散结、祛瘀散结等方式，能够降低HFpEF内脏脂肪含量，抑制炎症反应，恢复心肌能量代谢，起到类似SGLT2抑制剂作用，进一步缓解临床症状，改善心功能指标，最终逆转左室舒张功能。
