庄 静，王瑞平

1 南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029；2 江苏省中医院

当前，手术、放化疗仍为治疗肺癌的主要手段，随着精准医疗的发展，靶向药物的蓬勃兴起，以及中医药凭借其毒副作用较弱及个体化作用强等优势，越发体现出其独特地位，临床运用广泛，疗效满意［1］。

“肺癌”病名古代医籍里没有明确记载，结合其临床症状及体征，大致可归属于“息贲”“肺积”“咳嗽”“虚劳”等范畴。“邪之所凑,其气必虚”“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，中医学认为正气虚是疾病发生的根本，“气为血之帅”“气行则津行”，一般认为，癌病的发生是由于机体正气亏虚，形成气结、血瘀、痰凝等多种病理产物，互相影响，日久迁延难愈，而形成有形之肿块，是一种因虚致实、虚实夹杂、整体属虚、局部属实的疑难杂病。正如清代《杂病源流犀烛》中所说“邪居胸中，阻塞气道，气不宣通，为痰，为食，为血，皆得与正相搏，邪既胜，正不得而制之，遂结成形而有块。”

1 气虚、痰、瘀与肺癌的关系

1.1 气虚与肺癌气是构成人体生命和维持人体生理功能的基本物质之一，一身之气由受之父母之元气和后天化生之宗气组成，与肺、脾胃、肾最为相关，《黄帝内经》曰：“气始而生化，气散而有形，气布而蕃育，气终而象变，其致一也”“正气存内，邪不可干”。《类经》曰“气得其和则为正气”，癌病的发生是在正气亏虚的基础上，继生气结、血瘀、痰凝等多种病理产物，互相影响，日久而形成，因此气虚是肺癌发生的根本。上世纪80～90 年代，多名医家相继提出“癌毒”概念，认为其不同于一般痰、瘀、热毒，具有更隐匿、更猛烈、更顽固的特点［2］。癌毒内聚，盘踞体内，形成脉络组织，势必耗气伤阴，掠夺营养，正气更虚。手术、放化疗等治疗手段容易损伤周围脏腑经络，脏器受损，功能异常，出现气虚等病理变化，日积月累导致人体气血阴阳失衡，癌毒更甚。

1.2 痰与肺癌痰是人体津液代谢失常所形成的病理产物，痰随气行，易阻滞气血经络，日久形成肿块。其本身也可作为致病因素作用人体，伤及脏腑功能，加重津液代谢障碍，致病广泛，病势缠绵，朱丹溪云“百病中多有兼痰者”，痰为百病之源。肺癌病位在肺，肺为华盖，癌毒侵袭，首伤肺气，肺失宣发肃降，水液输布失常，聚而为痰饮水湿。水湿困脾、癌毒本身及治疗手段刺激损伤等综合因素下，脾胃功能失健，水津不布，痰邪内生。肺癌患者多先天不足，肾精亏虚，肾脏为水液输布之主宰，肾气亏虚，津液代谢失常，如张介宾云：“其标在肺，其制在脾，其本在肾”。国医大师周仲瑛［3］认为癌病“始于无形之气，继成为有形之质”，强调气郁致病，重视理气解郁法。《丹溪心法》记载：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉”，肯定了气郁为发病之先导，“气行则津行，气滞则津停”，气郁不化水，水湿停蓄而为痰邪。

1.3 瘀与肺癌瘀血，指体内血液停滞，包括离经之血停积于体内，以及血运不畅，阻滞于经脉及脏腑内。与气相对而言，血与津液同属阴液，周流全身发挥滋润、濡养的作用，生理上互相转化，病理上互相影响，故有“津血同源”之说。朱丹溪提出的气血痰瘀学说认为痰瘀两者互不可分，胶着黏滞，并提出了“痰瘀并存，痰瘀同治”的观点［4］。唐宗海《血证论》中提出“瘀血在经络脏腑之间，则结为症瘕，瘕者或聚或散，气为血滞，则聚而成形”，可见血瘀与癌病的病因病机相关。有研究［5］表明，肺癌患者血液与一般人相比处于黏稠高凝状态，是血管内皮细胞、血小板、凝血-抗凝等多种因素多种环节作用的复杂过程，主要与肿瘤细胞产生促凝物质和炎症因子导致血液黏度增加，肿瘤压迫血管导致管腔狭窄以及血管内皮损伤、血小板聚集、凝血因子激活有关。血液高凝状态也为肿瘤的复发和转移提供了微环境［6-7］：外在刺激或机体自身的炎症反应被证实能损害正常细胞DNA，引起原癌基因突变而诱发肿瘤；肿瘤细胞与周围微环境构成的炎性网络持续浸润肿瘤局部，从而掩盖肿瘤细胞，逃脱机体的免疫攻击，维持和促进肿瘤细胞的生物学行为等。虽然血液“黏、浓、凝、聚”的状态不能完全等同于中医学“血瘀”，但其发病机制和临床表现均符合血瘀诊断［8］。

综上所述，瘀血是肺癌发生发展的重要病理因素之一，而肺癌的进展又加重了人体血瘀状态，形成恶性循环。

2 关于肺癌气虚痰瘀的临床研究

司富春等［9］通过检索 1977 年 1 月至 2013 年 7月中国期刊全文数据库收录的24 篇肺癌临床研究文献，发现肺癌中医证型共计56 个，其中肺脾气虚、脾虚痰湿、痰瘀互结、气滞血瘀、痰热壅肺、痰湿蕴肺为主要证型，占72.6%；病机要素实证居多，主要为痰浊、水湿、血瘀，占58.33%，虚证占41.67%，主要为气虚、阴虚。周舟等［10］收集中国中医科学院广安门医院近10年住院及门诊100例肺癌术后病例，发现中医证型与肿瘤分期有关（P＜0.05），其中IA 期、IIA 期以脾肺气虚证和气阴两虚证为主，IB 期、IIB 期、IIIA 期以脾肺气虚证及痰湿瘀阻证为主；与肿瘤分化程度有关（P＜0.05），其中低分化、中-低分化、中分化、高-中分化以脾肺气虚，痰湿瘀阻为主，高分化以脾肺气虚，气阴两虚证为主。黄磊［11］收集整理了434 例肺癌病例以探讨中医辨证与现代检测指标的相关性，归纳得出肺癌的基本病理为痰瘀阻肺，病性主要为痰和瘀，其中Ⅱ期与“气虚”相关，Ⅲ期与“痰阻”相关，Ⅳ期与“气虚”“阴虚”“血瘀”相关；肺腺癌依次与“气虚”“血瘀”“阴虚”相关，鳞癌依次与“痰阻”“阴虚”相关，小细胞肺癌与“痰阻”相关；大细胞癌依次与“阴虚”“痰阻”“血瘀”相关。李本达等［12］对非小细胞肺癌化疗患者进行化疗前后证候变化研究，发现化疗前患者以气虚痰热、气虚血瘀证为多，化疗后气虚痰热型、气阴两虚型减少，气虚血瘀型、气滞血瘀型增多，差异有统计学意义（P＜0.05）；鳞癌以气虚痰热型为主，腺癌以气虚血瘀型为主；Ⅲ期气虚血瘀型较多（14%），Ⅳ期气虚痰热型较多（14%）。何佩珊等［13］收集77例年龄大于65岁老年肺癌手术患者，分别统计术前1天、术后1周、术后2 周、术后1 个月中医辨证分型，结果提示术后气虚血瘀+其他要素、血瘀+其他要素的例数均较术前增多，术后2周起差异具有统计学意义（P＜0.05）。崔庆丽等［14］调查分析512 例非小细胞肺癌患者中医证型与EGFR 基因突变状态相关性，发现中医证型以脾虚痰湿证（36.1%）、气阴两虚（25.8%）居多，EGFR基因检测结果示18、19、20、21号外显子总突变人数为248 例，脾虚痰湿证患者突变率最高（68.6%），而阴虚痰热证、肺郁痰瘀证及气阴两虚证中突变率无明显差异。而王君等［15］进行102 例患者基因突变情况与中医辨证分型对比研究，提示EGFR突变以气阴两虚为主，占34.3%，两者研究结果差异可能与样本量、入组病理分型及分期不同有关。因此，目前研究提示肺癌的中医证型复杂，尚缺乏统一量化标准，不论肿瘤分期、病理分型、治疗手段、基因检测差异，气虚、痰瘀互结仍是肺癌主要证型，其中痰、瘀为主要病理因素。

3 益气化痰祛瘀法治疗肺癌的临床应用

3.1 改善症状，提高生活质量目前老年人仍然是癌症的高发群体，因为体质虚弱、基础疾病多、脏器功能衰退等自身原因而表现出症状繁多，治疗受限，并发症及不良反应明显等特点。褚代芳等［16］收集中晚期肺癌咳喘病例71 例，治疗组在常规抗炎基础上口服三子养亲汤联合桃红四物汤，结果示治疗组咳喘缓解率为80.5%，对照组为57.1%，差异具有统计学意义（P＜0.05）；肺功能、KPS 评分比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。单孟俊等［17］将63 例老年非小细胞肺癌患者随机分为对照组（32 例）、治疗组（31 例），前者单纯使用化疗药，后者联合中药方剂（以六君子汤、沙参麦冬汤为基础方，配伍半夏、贝母、山慈菇、桃仁、酒大黄等），连续观察2 个周期，比较两组肺癌症状量表和生活质量量表评分，结果示治疗组除咳血和疼痛外，其余各项肺癌症状评分均降低（P＜0.01），生活质量评分中各功能和总健康状况均有不同程度改善（P＜0.05）。

3.2 增强免疫，干预免疫逃逸“免疫监视”的概念认为人体免疫系统可以清除、消灭突变细胞，防止肿瘤的形成，而仍然有一部分突变细胞通过免疫逃逸形成肿瘤，发生转移。目前研究普遍认为肿瘤的免疫逃逸发生机制为：肿瘤相关抗原表达异常，肿瘤分泌免疫抑制因子及肿瘤缺氧、炎症环境的作用［18-19］。“邪之所凑，其气必虚”，中医学认为肿瘤系整体属虚，局部属实，因虚致实，虚实夹杂的疑难病症，因此马萌［20］提出辨治肿瘤疾病时，不仅要扶正固本，更要祛除局部邪实。就肺癌而言，益气即扶正之大法，化痰散结、活血化瘀乃驱邪之要，二者共同作用以增强机体免疫功能，改善肿瘤免疫抑制状态。王智等［21］证实益气活血化痰法不仅能有效降低医院获得性肺炎患者hs-CRP、TNF-α、IL-6、PCT水平，改善炎症状态，还能提高IgG、IgM含量，提高免疫，差异具有统计学意义（P＜0.05）。张恩欣等［22］通过构建Lewis 肺癌小鼠移植瘤模型，测定周岱翰教授益气化痰方（经验方），对小鼠肺癌移植瘤的作用，发现5.0 g/kg 益气化痰方处理组的抑瘤率达68.46%，并且发现相较对照组的CD11b+F4/80+TAMs 占所有CD11b+细胞群比例为（21.81±2.66）%，5.0 g/kg 益气化痰方处理组所占比例为（6.53±1.57）%，其中 TAMs［23］是被证实具有抑制免疫应答，促进血管生成等生物学活性的物质，因此益气化痰方可能通过抑制TAMs 活性，激活免疫反应，发挥抗肿瘤作用。

3.3 减毒增效，保障周期治疗对于早期肺癌可手术切除者，益气扶正与祛除标实并举，完善围手术期防护，平调阴阳，促进康复［24］。何萍等［25］探讨自拟益气化瘀方对33 例Ⅲ期肺癌放疗患者生命质量的影响，发现自拟方可改善放疗患者食欲、精神、睡眠，减轻治疗的副作用。自拟方由黄芪、白术、木通、茯苓、鱼腥草、夏枯草、五灵脂、三棱、莪术、陈皮、肉桂组成，她认为该方宏观上益气治本、活血化瘀、祛痰止咳治标，微观上抗辐射损伤，消炎解毒，促进骨髓造血，提高免疫力等。刘启欧等［26］将移植瘤模型裸鼠随机分为模型组、顺铂组、联合用药组及益气除痰方低、高剂量组，观察各组瘤体体积及重量差异，并检测肿瘤组织中ATF6、XBP1 表达，结果提示益气除痰方能通过下调内质网应激反应相关蛋白ATF6、XBP1 的表达，充分暴露肿瘤细胞，抑制其增殖，与化疗药物顺铂联用能起到增效作用。张威等［27］认为晚期肺癌患者脾虚为本，痰凝、血瘀为实，主张健脾益气，化痰散结，祛瘀通络为基本治疗方法，并自拟益气化痰汤联合姑息性化疗治疗94 例晚期肺癌患者，联合化疗组在生活质量评定、临床疗效缓解、降低不良反应发生率方面具有优势。

3.4 改变微环境，控制复发转移有研究［28］表明肺癌细胞周围缺氧、酸性、炎症等微环境对癌细胞的侵袭、黏附、增殖、复发、转移等有重要促进作用。通过干预肿瘤细胞微环境抑制其生长已成为当下研究的热点。中医认为肺癌的发生机制是脏腑功能亏虚，气血阴阳失衡，导致痰湿、瘀血等多种病理产物聚集，构成肿瘤细胞生存内环境。这与现代医学的微环境概念相吻合，例如现代医学研究［29］认为肺癌正气亏虚的病机与肿瘤免疫逃逸机制，肺癌中瘀血之邪与血液高凝状态，痰湿邪气生性黏滞与肿瘤细胞分泌的黏附因子以及形成的炎性网络等方面均有相符之处。因此中医复方益气化痰祛瘀之法通过不同机制共同发挥改变肿瘤微环境，从而抑制其复发转移的作用。刘声等［30］对C57BL/6 小鼠Lewis 肺癌动物模型分别给予活血药、益气活血药、环磷酰胺，动态观察各组小鼠脾Th17/Treg 细胞百分比及CD4+T 淋巴细胞Foxp3、RORγt mRNA 表达水平，结果发现除益气活血药外，其余两组小鼠脾Th17/Treg 细胞随时间延长均有上升，且差异具有统计学意义（P＜0.05），Th17 与 Treg 细胞关键转录分子 RORγt、Foxp3 呈现出与Th17和Treg细胞正相关性改变，因此益气活血药对肿瘤炎性微环境的抑制作用优于单纯活血药及环磷酰胺。吕卓等［31］研究益气除痰方对缺氧人脐静脉内皮细胞血管新生作用的相关实验显示，益气除痰方能抑制缺氧状态缺氧人脐静脉内皮细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制管腔形成，降低迁 移 能力 ，并能 下调 HIF-1α、VEGFA、VEGFR2、PI3K、AKT、p-AKT 蛋白表达，参与调控 VEGF 多种相关通路。

4 小结与展望

本研究尝试从中医理论、实验研究及临床应用等方面论证中医益气化痰祛瘀法治疗肺癌的可行性及有效性。发现对于肺癌的中医辨证分型研究颇为丰富，主张扶正驱邪为统一大法，而复方治疗肺癌的定性研究较少，这可能与癌病病程迁徙、病机复杂、病理因素繁杂有关，也一定程度上暴露了中药方剂应用经验性强，可变因素多，复制性较弱等缺点，因此未来研究可尝试将中医四诊内容与现代诊疗指标相结合，提高中医证型的规范化，寻求科学统一的中药处方，利用先进的制药手段丰富中药方剂剂型，提高可控性和可操作性，并开展多中心、大样本临床研究，以推进中医药在抗肿瘤领域的发展。