蔡园园 ，张朱青，潘 扬，马丽亚△
1 河南省中医院，河南 郑州 450002；2 河南中医药大学
先兆流产是妊娠早期常见病之一，以妊娠期阴道出血、伴或不伴下腹疼痛为主要症状，可发展为难免流产［1］。先兆流产在世界范围内的发生率大约在20%～25%，且先兆流产的不良妊娠率达到29%［2］。其归属于中医学“胎漏”“胎动不安”等范畴。
张大伟教授是全国名老中医药专家庞清治学术经验继承人，他继承了庞氏妇科之精髓。张大伟教授从事中医临床工作30 余年，结合自身临床体会，形成了一套独特的理论，对先兆流产的中药治疗颇有心得。他主张从“清热”出发治疗，以“清热止血、养血安胎”为治则大法，并根据患者不同症状，灵活加减，疗效显着。本研究基于数据挖掘探索张大伟教授治疗先兆流产的用药规律。
1 资料与方法
1.1 资料来源本研究中75例患者均为2016年12 月至2018 年12 月在河南中医药大学第三附属医院张大伟教授门诊就诊，且被确诊为先兆流产的患者。共选取张大伟教授治疗此类患者的有效中药处方164张。
1.2 纳入标准1）符合中医胎漏、胎动不安诊断标准［3］及西医先兆流产诊断标准［4］者；2）处方名称信息记录清晰完整；3）处方时间为2016年12月至2018年12月。
1.3 排除标准1）确诊为异位妊娠者；2）合并有心、脑、肝、肾等严重原发性疾病、精神病者；3）同时应用激素类或其他类型药物而影响结果判定者。
1.4 数据录入将筛选的处方基本信息录入中医传承辅助系统（V2.5）软件中“临床采集”模块，为确保原始数据的准确性，均由双人同时审核录入，审核无误后保存。
1.5 药物名称规范根据普通高等教育“十二五”国家级规划教材《中药学》记录的中药正名，对处方中所有中药名称加以规范。
1.6 数据处理方法应用中医传承辅助系统（V2.5）中数据分析系统，主要通过“组方规律”“频次统计”“新方分析”三个板块，进行数据挖掘。
2 结果
2.1 药物频次对164 首方剂所涉及的药物进行“药物频次分析”，显示共有64 味药，处方中使用次数在前30次的共有21味，其中使用次数前十位的药物依次是：甘草、茯苓、金银花、紫苏梗、蒲公英、山萸肉、续断、山药、黄芩、知母。（频次=频数/方剂总数×100%，本研究方剂总数为164）。见表1。
表1 药物频次分析
2.2 基于关联规则的组方规律分析对数据进行预读后，设置支持个数为82（支持度＞50%），置信度为0.9，点击用药模式，观察核心药物关联规则，得到123 组核心药物组合及11 味药物（蒲公英、黄芩、山萸肉、知母、续断、金银花、紫苏梗、茯苓、山药、荷叶、甘草），见图1。其中排列前50 的药物组合频次，见表2。中药之间的关联规则（置信度=1），见表3。
图1 核心组合网络展示（支持个数82，置信度0.9）
表2 前50的药物组合频次（支持个数：82，置信度0.9）
续表2
表3 规则分析
续表3
2.3 基于熵方法的方剂组方规律分析
2.3.1 药物间关联度分析 基于改进的互信息法的药物间关联度在数据分析中选定“新方分析”对处方中药物之间进行关联度、药物核心组合和新处方分析。结合临床及对不同参数提取数据的预读，将相关度设为6，惩罚度设为2，然后点击“聚类”，进行聚类分析，得到164张处方中64味药两两间的关联度1883 条，降序列出关联系数大于0.03的组合，见表4。
表4 药物间关联度分析
2.3.2 药物核心组合 以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，用相关度和惩罚度为约束，基于复杂系统熵聚类，得到药物核心组合6 组，见表5。通过无监督的熵层次聚类算法，得到候选新处方3首，见表6。网络展示图，见图2。
表5 药物核心组合
表6 基于熵层次聚类的新处方
图2 基于复杂系统熵聚类方法的新处方
3 讨论
先兆流产归类于中医学“胎漏、胎动不安”范畴，病因可分为肾虚、血热、血虚、气虚、症瘕、外伤伤胎等。从大量的研究中我们发现目前中医药治疗先兆流产多以补肾为主，但从临床实际看，热证之自然流产也不少见。张大伟教授对胎前之热尤为重视，认为“热”是导致先兆流产的基本病因。张大伟教授常结合妇女生理特点加以分析，妇女孕后阴血下注冲任以养胎元，人体阴血有限，聚以养胎，易使机体阴血偏虚，阳气偏旺，则血热内生。或因七情内伤郁而化热，或房事过多致相火上炎；热邪直犯冲任、子宫，热扰冲任，迫血离经下走发为胎漏，内扰胎元致胎动不安。此外，孕后胎儿逐渐长大，腹中增一物影响气机的升降出入，气机失调导致气滞，气行则血行，气滞则气血失调，运行不畅，胞脉受阻，同时气机失调也易引起痰湿内停、血瘀内阻使胎元失养而不固，随发为胎漏、胎动不安；虚主要与脏腑肾、肝、脾、胃有关。肾藏精，主生殖，胞脉系于肾，肾虚则肾精匮乏，胎失所养。或肾气虚弱，胎失所系，胎元不固；肝藏血，冲脉隶属于肝，女子以肝为先天，肝脏疏泄有序，则脾肾等脏腑功能就能正常有序，冲任调和，气血通畅，则胎元稳固。脾胃为后天之本，气血生化之源，脾主中气而统血，脾虚则气血生化乏源，胎失所养，因此，张大伟教授提出“热、滞、虚”是先兆流产的主要病因病机。
本研究应用关联规则和聚类算法分析了张大伟教授治疗先兆流产处方的用药规律。从出现的高频次药物来看，张大伟教授治疗该病的常用中药种类为清热药、理气药、健脾补肾药。其中，清热药所占比例最高。如高频药物中的“黄芩”，《滇南本草》云其“上行泻肺火，下行泻膀胱火，（治）男子五淋，女子暴崩，调经清热，胎有火热不安，清胎热，除六经实火实热”；丹溪朱氏言：“黄芩、白术乃安胎圣药，俗以黄芩为寒而不敢用，盖不知胎孕宜清热凉血，血不妄行，乃能养胎，黄芩乃上、中二焦药，能降火下行，白术能补脾也”；《药品化义》载其能治“血热崩中，胎漏下血”。现代药理研究发现黄芩的杀菌作用很强，能清热镇痛、抗病毒［5］、抗氧化、抗菌、抗氧化、清除自由基；同时还能保护心脑血管、消化、免疫、神经等系统，所以能明显提高对胎动不安、湿热下痢、高血压、动脉硬化等疾病的治疗效果［6］。黄芩乃清热安胎圣药，故方中必重用。以药测证，提示“热”为本病的主要致病因素。
基于关联规则得到一首核心处方，含11 味核心药物：蒲公英、黄芩、山萸肉、知母、续断、金银花、紫苏梗、茯苓、山药、荷叶、甘草。金银花、蒲公英、知母、黄芩清热安胎；紫苏梗理气和胃安胎；续断、山萸肉补肾安胎；山药、茯苓健脾养血；荷叶升阳止血，以维持胎元正常位置；甘草调和诸药。全方合用，共同达到清热安胎、养血止血的功效。
基于改进的互信息法的药物间关联度分析显示，知母-旱莲草的关联度较高。“知母”，《本草纲目》中记载其能：“安胎，止子烦，辟射工溪毒”；现代药理研究发现知母能抑制血小板血栓的形成［7］、改善老年痴呆［8］、抗肿瘤、降血糖、抗炎［9］。张大伟教授常取其滋阴清热之意［10］，正如庞老所言：“知母一味药，古称为‘一母丸’治疗妊娠腹痛效果极佳。”遂为安胎方中常用药物之一。旱莲草，甘、酸，寒。归肾、肝经。具有滋补肝肾，凉血止血的功用。两者合用，共奏清热凉血、养阴止血之效。
以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，以相关度和惩罚度为约束，基于复杂系统熵聚类，得到药物核心组合6 组，进一步演化出3个新方。新方1 中，砂仁，辛、温，入脾、味、肾经，具有化湿开胃、温脾止泻、理气安胎的作用。升麻，甘辛微苦，凉，入肺、脾、胃经，具有升阳，发表，透疹，解毒的作用。知母，苦、甘、寒，归肺、胃、肾经，具有清热泻火，生津润燥的作用。陈皮，苦、辛，温，归肺、脾经，具有理气健脾化痰的作用。此方可用于脾虚气滞，血热内动引起的胎漏、胎动不安。新方3 中，荷叶，苦、平，归肝、脾、胃经。能升发清阳、凉血止血、清热解暑，能升阳止血安胎。砂仁，辛、温，入脾、味、肾经，具有化湿开胃、温脾止泻、理气安胎的作用。炒白芍，入肝、脾经能养血柔肝、缓急止痛、敛阴止汗，炒用药性更加和缓。宋艳丽等［11］用寿胎丸合芍药甘草汤，治疗40 例先兆流产患者20 天后，总有效率为92.5%。现代药理研究表明［12］，白芍的有效成分可能通过抑制白细胞素-2，产生镇痛的作用。黄芩，泻火解毒、清热燥湿、止血、安胎。白术，燥湿利水、健脾益气、止汗、安胎。黄芩得白术，安胎也。正如《丹溪心法》中记载：“产前安胎……白术、黄芩为要药也。”《产乳集验方》中记载，用“知母一两，洗焙为末，枣肉丸弹子大。每服一丸，人参汤下。”治妊娠子烦，因服药致胎气不安，烦不得卧者。此方用于热盛伤津、脾虚气滞引起的胎漏、胎动不安。
本研究通过中医传承辅助平台系统，达到多维度、多层次数据的融合与关联［13-14］，挖掘张大伟教授治疗先兆流产的用药规律：清热、理气、健脾补肾是先兆流产的三大用药原则，清热之法为重中之重。虽然药味少，但组方精炼，体现了张大伟教授治疗先兆流产的整体观念及灵活配伍的精髓，为传承和充分发挥中医药优势提供了参考思路。但本研究也存在不足，由于时间有限，仅为小样本观察，可能会存在抽样误差，造成研究结果的偏倚，且数据规范和数据处理方法也存在局限。希望以后随着病例的积累，样本量的扩大，能够进一步更深入、全面地整理和总结张大伟教授治疗先兆流产的经验，有效地指导临床实践。
