张丽娜，张参军，何金丽，陶富军
1 甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050； 2 兰州市七里河区人民医院，甘肃 兰州 730050
失眠（insomnia）是一种常见的临床症状，其特点是难以入睡或者难以维持睡眠，并且伴有清醒时易怒或疲劳等症状。失眠障碍的患病率约为10%～20%，其中约50%为慢性病程。失眠的病因学和病理生理学包括遗传、环境、行为和生理因素，最终导致过度觉醒。失眠属中医学“不得卧”“目不瞑”“不寐”“不得眠”等范畴，中医认为失眠的病机为机体脏腑功能不调、营卫失和、阴阳离位、情志不畅、饮食不节、劳逸失度［1］。外感或内伤等病因，致使心、肝、胆、脾、胃、肾等脏腑功能失调，心神不安而成本病。
廖志峰主任医师是全国名中医，甘肃省名中医，甘肃省中医院首席专家，从事临床工作五十余年，在治疗内科疾病方面有丰富的临床经验。本文借助现代数据挖掘技术，统计、整理并分析廖志峰主任医师运用中医药治疗失眠的处方，归纳其治疗失眠的用药规律及临床经验。
1 资料与方法
1.1 处方来源 筛选2017年6月至2022年3月在甘肃省中医院廖志峰名中医工作室就诊的失眠患者的全部病案处方。根据纳入标准和排除标准，共纳入病案242份。
1.2 纳入标准 纳入：1）符合中国中医药出版社出版的《中医内科学》中不寐的诊断标准者；2）符合《中国成人失眠诊断与治疗指南》中慢性失眠的诊断标准者（必须同时符合1～6项标准）；3）数据完整，包括患者的姓名、性别、年龄等基本信息，有临床症状、病史诊断，有完整的中药治疗处方，有复诊或随访信息；4）无严重的心、脑血管、肝、肾、循环系统疾病者；5）近1周内未应用其他助眠药物治疗者。
1.3 排除标准 排除：1）排除其他疾病引起的继发性失眠，如精神类疾病、疼痛，以及其他严重的器质性疾病导致失眠者；2）数据、病案资料不完整者；3）无复诊或随访记录者；4）严重过敏体质、对多种中药过敏者；5）有过多的兼证影响主证辨证用药者。
1.4 数据录入 将符合标准的失眠的中药处方信息录入Microsoft Excel 2010，录入内容为各个医案使用的具体药物，由2人同时进行数据录入，由第3人审核，数据录入完成后再随机抽取部分系统数据与原始数据进行对比和校正，以此确保数据的完整性和准确性。经过核查、纠正失误后保存为数据分析的原始数据库。
1.5 中药名称规范方法 将已经录入数据库的药物名称进行规范化整理，药物名的规范化以全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》［2］及2020版《中华人民共和国药典》［3］为参考。如“川牛膝”规范为“牛膝”，“元明粉”规范为“玄明粉”，“元参”规范为“玄参”，“元胡”规范为“延胡索”，“龙胆草”规范为“龙胆”，“北沙参”规范为“沙参”，“生地黄”规范为“地黄”，“代赭石”规范为“赭石”，“竹叶”规范为“淡竹叶”，“苏叶”规范为“紫苏叶”，“苏梗”规范为“紫苏梗”，“杏仁”规范为“苦杏仁”，“附片”规范为“附子”，“夜交藤”规范为“首乌藤”，“炒麦芽”规范为“麦芽”，“益智仁”规范为“益智”，“焦山楂”规范为“山楂”，“焦神曲”规范为“建神曲”，“藿香”规范为“广藿香”。
如果纳入的病案中的患者多次就诊，不同就诊时间使用的处方药物不同，经复诊验证确实有疗效者，则归为同一医案与多个处方。
1.6 数据分析方法
1.6.1 频次统计中药处方数据 通过二分类变量数据转换，把病案和处方中出现的治疗方法和中药记为“1”，没有出现的记为“0”，将输入的数据运用Microsoft Excel 2010对中药的频次进行统计。
1.6.2 关联规则分析此项研究 采用IBM SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori模板进行关联规则分析。设定最低条件支持度为10，最小规则置信度为80%，最大前项数为2，进行高频药物关联规则分析，设定强链数为80，得到药物关联复杂网络图。
1.6.3 聚类分析此项研究 采用IBM SPSS Statistics 21.0软件进行聚类分析方法分析。设定最大聚类数为10，最小聚类数为5，对高频药物进行聚类分析。
2 结果
2.1 高频药物分析 对收集的242张治疗失眠的处方进行中药频次统计分析，使用频次最高的药物达235次，使用频次最低的药物仅1次，使用频次在25次以上的药物有36味，使用频率最高的前5味中药分别是甘草、远志、酸枣仁、柏子仁、茯苓。见表1。
表1 处方中使用频次≥25次以上的药物
2.2 关联规则分析
2.2.1 中药核心药物关联规则分析 用IBM SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori模板进行关联规则分析，设定最低条件支持度为10，最小规则置信度为80%，最大前项数为2。得到关联规则439条。取支持度≥40%的药物共得到药物组合28组。见表2。
表2 242首治疗失眠处方中药核心药物关联规则（支持度≥40%，置信度≥80%，最大前项数2）
2.2.2 中药核心药物关联规则网络可视化 通过药物关联网络图显示中药治疗失眠药物之间的关联程度，相连接的药物之间的线条越粗代表两者之间的关系越紧密，在临床上用药时同时应用的可能性越大。柏子仁、远志、酸枣仁、茯苓、龙骨等药物之间线条较粗，与其他的高频药物之间关系紧密，用药频率比较高，可见这几味药为廖志峰主任治疗失眠的核心治疗药物。见图1。
图1 中药核心药物关联规则网络可视化布局图
2.3 聚类分析 运用IBM SPSS Statistics 21.0软件，对治疗失眠的前30位高频药物用聚类分析方法进行分析，得到5组核心药物组合。第1组：黄连、肉桂、琥珀、川芎、茯神、知母、龙骨、莲子心、远志、酸枣仁、柏子仁；第2组：益智、紫石英；第3组：首乌藤、五味子、丹参；第4组：白术、党参、炒莱菔子、陈皮、白芍、当归、甘草；第5组：柴胡、黄芩、半夏、栀子、连翘。聚类分析树状图见图2。
图2 核心药物聚类分析图
3 讨论
失眠属于中医“不寐”范畴。“不寐”一词在古医书中，指经常不能获得正常睡眠的一类疾病。“不寐”相关术语的记载，最早见于马王堆汉墓帛书《足臂十一脉灸经》《阴阳十一脉灸经》［4］。不寐是由于外感或内伤等病因，致使心、肝、胆、脾、胃、肾等脏功能失调，心神不安而成本病。从古代医家及现代的诸多研究中可以看出五脏皆是藏神之所，五脏的生理功能失调和病理变化，引起脏腑机能紊乱，气血失和，阴阳失调，神志不宁而发生不寐。其病位主要则之于心，并与肝、胆、脾胃、肺、肾等脏腑密切相关。《黄帝内经》认为不寐是邪气客于脏腑，卫气行于阳，不能入阴所得。《素问·逆调论》记载：“胃不和则卧不安。”其本义是阳明胃气上逆，致喘促而不得安卧［5］。汉代张仲景将其病因分为外感和内伤两类。《张氏医通》《医学心悟》对不寐进行了更为详细的论述，认为脾胃不和是导致不寐的病机关键。《金匮要略》载：“虚劳虚烦不得眠，酸枣仁汤主之。”指出肝血不足，虚热躁烦导致不寐。《类证治裁·不寐》指出：“思虑伤脾，脾血亏损，经年不寐”，即脾血亏损是不寐的主要病机［6］。《素问·逆调论篇》曰：“诸水病者，故不得卧，卧则惊，惊则咳甚也”，指出水气上犯，袭扰心神，心神失养而不寐［7］。
3.1 高频药物分析 本文通过数据挖掘技术，对廖志峰主任运用中医药治疗失眠的用药规律进行分析，结果显示使用频次在25次以上的药物中，甘草出现频次最多。甘草，性味甘平，能补脾益气、缓急止痛、调和药性［8］。因甘草作为调和药物，几乎在大部分处方中均出现，故在药物规律分析中将其排除，不作为治疗失眠的药物分析。其余35味药物均为治疗失眠处方中的常用药物，以化痰宁心、调血养心安神、疏肝健脾、理气和胃药为主。单味药使用频数前10味的药物分别为远志、酸枣仁、柏子仁、茯苓、半夏、龙骨、白术、柴胡、白芍、首乌藤。其中远志归心、肾、肺经，益智安神，祛痰开窍，为交通心肾、安神定志的佳品。且远志能利血之运行，为心家补益之品［9］。酸枣仁归心、肝、胆经，养心益肝，安神，在治疗失眠的酸枣仁汤、归脾汤、天王补心丹中均有此药物，为养心安神的重要药物。柏子仁养心安神，药性较平和，主要入心经。现代研究发现，KEGG通路富集推测“酸枣仁-柏子仁”治疗失眠可能通过cGMPPKG信号通路、钙信号通路、雌激素信号通路、AMPK信号通路、PI3K-Akt信号通路等，这些信号通路的激活或抑制在失眠治疗中发挥着镇静安神、抗抑郁、润肠通便等双重或多重作用［10］。首乌藤归心、肝经，养血安神，兼祛风通络，临床内服常用于治疗失眠多梦、血虚身痛、风湿痹痛等［11］。常与合欢皮、酸枣仁、柏子仁等养心安神药用于治疗阴虚血少的失眠多梦，心神不宁。酸枣仁、首乌藤、合欢皮配伍，共奏养血安神、疏肝解郁之功，最宜于阴血亏少兼有肝郁之不寐［12］。茯苓健脾、宁心，益心脾而安神宁心，和黄芪、当归、远志等药合用，用于治疗心脾两虚，气血不足导致的失眠。柴胡疏肝解郁、调畅气机，治疗情志抑郁导致的失眠。白芍养血敛阴柔肝、平抑肝阳。半夏、白术健脾燥湿和胃。从以上高频药物可见廖主任治疗失眠用药重在养心安神，健脾和胃。在平时的门诊中廖主任也强调“胃不和则卧不安”这一观点，大部分失眠重在“养”，对于长期严重失眠可使用少量重镇安神药物加强助眠作用，临床常用龙骨和琥珀，少用朱砂、磁石等。
3.2 关联规则分析及可视化分析 关联规则分析出的相关药物组合中，二项关联规则以“远志→酸枣仁”“远志→柏子仁”“远志→茯苓”“柏子仁→龙骨”“远志→龙骨”支持度及置信度排名靠前；三项关联规则以“远志→柏子仁、酸枣仁”“柏子仁→龙骨、远志”“酸枣仁→龙骨、远志”支持度及置信度排名靠前，显示这几组药物的关联度最高。药物关联网络图亦显示柏子仁、远志、酸枣仁、茯苓、龙骨等药物与其他的高频药物之间关系紧密，用药频率比较高。这些用药关联规则也反映出廖主任侧重于运用养心安神药物，辅以一两味重镇安神药，达到安神助眠之目的。
3.3 聚类结果分析 依据IBM SPSS Statistics 21.0软件聚类分析结果，得出几类药物：类1为黄连、肉桂、琥珀、川芎、茯神、知母、龙骨、莲子心、远志、酸枣仁、柏子仁；类2为益智仁、紫石英；类3为首乌藤、五味子、丹参；类4为白术、党参、炒莱菔子、陈皮、白芍、当归、甘草；类5为柴胡、黄芩、半夏、栀子、连翘。其中类1的药物为交泰丸、酸枣仁汤的主要组成药物及养心安神类药物。交泰丸为治疗心肾不交的着名中药方剂，方中黄连苦寒，入少阴心经，降心火，不使其炎上，肉桂辛热，入少阴肾经，暖水脏，不使其润下；寒热并用，可水火既济。研究发现，交泰丸可能通过降低GFAP、S100B表达水平，中断应激状态，从而稳定睡眠内环境，减轻失眠带来的中枢神经系统受损症状，因此对心肾不交型失眠有一定治疗作用［13］。酸枣仁汤养血安神、清热除烦，治疗肝血不足所致的虚烦失眠、心悸不安等。肝血不足、魂不守舍，心失所养，虚热内盛上扰则失眠。酸枣仁汤可能通过调控Th1/Th2细胞平衡改善失眠小鼠认知功能［14］。酸枣仁养血补肝，宁心安神；茯神宁心安神，治疗失眠健忘，怔忡，惊悸；知母滋阴润燥，清热除烦；川芎辛散调肝，疏肝理气，和酸枣仁相配伍养血与行血结合，养血调肝。类2药物中益智仁温脾，治疗脾胃虚寒；紫石英镇心安神，益脾土而降气逆。类3药物首乌藤养血安神、五味子补肾宁心，丹参清心除烦。类4药物为益气健脾化痰补血为主，《黄帝内经》云：“胃不和则卧不安”，《温病条辨》云：“不寐之因甚多，有痰饮扰心者”，这些都说明脾胃中焦气机失常，加之痰饮在内，上扰心神而失眠［15］。故廖主任在治疗失眠时十分重视调和脾胃，化痰宁心。这类药物也证明了这一用药规律和经验。类5药物以清热疏肝理气为主，注意调畅气机，故使用柴胡、黄芩等药物使肝主疏泄的功能恢复正常，患者心情愉快，气机调畅则寐安。柴胡、黄芩治疗气机升降失调，少阳枢机不利，阳不入阴之不寐［16］。
综上所述，本研究基于数据挖掘技术初步探讨了廖志峰主任治疗失眠的用药规律，其治疗失眠的治则为标本兼顾，常用养心安神、祛痰安神、解郁疏肝、调和脾胃、交通心肾法，且注重药对的运用。本研究尚存在未对药物四气五味、不寐的辨证及剂量与功效的关系进行分析等不足，在后期的研究中应加大数据规律和临床病例的综合性研究。
