胡建东，李国陵，薛 鸾，王 丹，杨 月，吴香香，朴雪梅，关 超，吴丹巍 ，王 凌，居庆浩
(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437)
原发性干燥综合征(primary Sj9gren＇s Syndrome，pSS)是一种常见的慢性自身免疫性疾病，我国人群的患病率为0.3% ～0.7%，老年人群中患病率为3% ～4%［1］。该病以累及外分泌腺为主，约有2/3的患者可累及呼吸、泌尿、血液等多个系统［2］，治疗上，现代医学无根治方法，对无明显内脏器官累及的轻度患者，主要是使用替代疗法改善症状;对有内脏器官侵犯甚至脏器功能受损的中重度患者，常用药物有糖皮质激素、免疫抑制剂，但这些药物的毒副作用影响了疾病的治疗，甚至成为患者的直接死因。多年来，我科依据其“虚、瘀、毒”的病机特点而创立的解毒通络生津法一直应用于临床治疗中，取得较好的临床疗效，现将相关研究报道如下。
1 临床资料
1.1 纳入标准
门诊或住院病人符合2002欧美合议干燥综合征分类标准中的 pSS标准者［3］，辨证符合阴虚者［4］。
1.2 排除标准
年龄小于18周岁或超过70周岁的患者;合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者;过敏体质及对多种药物过敏者;妊娠或准备妊娠以及哺乳期妇女。
1.3 剔除标准
试验中发现不符合病例选择标准者;用药过程中因不良反应以外的其他不能预料的原因中断治疗者(如发生其他疾病不得不停止治疗、移居外地等);病人自行放弃试验或加用其他药物，用药时间未超过0.5个疗程者。
1.4 分层标准
240例患者根据病情分为轻、中、重三层。轻度:临床上仅有口干、眼干等局部表现，无内脏累及;中度:除口眼干燥局部表现外，还伴有系统累及，如间质性肺炎、肾小管酸中毒等;重度:除有局部表现、系统累及外，所累及脏器出现明显功能受损，如肾功能不全、呼吸衰竭等。
2 方法
2.1 轻度层
治疗组采用中药汤剂解毒通络生津方治疗:白花蛇舌草15g，密蒙花 9g，生甘草 6g，莪术 15g，当归 9g，生山楂 9g，生黄芪 30g，生白术 9g，麦冬 15g，北沙参15g，熟地黄15g，乌梅肉9g;对照组采用溴己新片16mg次，每日3次，配合0.1%透明质酸钠滴眼液滴眼。
2.2 中度层
治疗组采用解毒通络生津方+西药(西药与对照组相同)，对照组采用溴己新片16mg/次，每日3次;强的松片 10～40mg/次，每日 1次;羟基氯喹100mg/次，每日2次口服，配合 0.1%透明质酸钠滴眼液滴眼。
2.3 重度层
治疗组:解毒通络生津方+西药(西药与对照组相同);对照组:采用溴己新片 16mg/次，每日 3次;强的松片40mg～80mg/次，每日1次;羟基氯喹100mg/次，每日2次口服，配合0.1%透明质酸钠滴眼液滴眼。
2.4 疗程
每月观察记录症状体征1次，3个月化验检测1次，6个月为观察总疗程。
2.5 观察指标及方法
(1)口干眼干主观指标:患者自行评分(VAS10cm可视模拟分度表法);(2)口干眼干客观指标:唾液流率、Schirmer’s试验;(3)实验室指标:ESR、血清 IgG、RF、CRP;(4)生活质量评定:SF-12健康调查量表;(5)疗效评价:改善百分率:│治疗前值—治疗后值│÷治疗前值×100%，主观指标、客观指标、SF-12及实验室检查各占1/4权重。有效:上述4项平均改善≥20%;(6)副作用观察:血、尿常规、肝肾功能的检查以及不良反应记录。
2.6 统计学方法
试验数据采用SPSS13.0统计软件处理，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。
3 结果
3.1 病例完成情况
表1显示，本研究共有240例患者入组，其中轻度层治疗组35例，对照组36例;中度层治疗组69例，对照组69例;重度层治疗组16例，对照组15例;完成该临床试验的有225例，其中轻度层治疗组35例，对照组36例;中度层治疗组67例，对照组65例;重度层治疗组12例，对照组10例。中度层治疗组2例患者中1人出现皮疹，1人发生肺部感染终止试验;对照组4例患者中2例出现皮疹，1例出现视物模糊，1例发现胃部肿瘤终止试验;重度层治疗组4例患者与对照组5例患者均因病情加重和肺部感染而终止临床试验。试验各组治疗前的各项指标差异均无统计学意义(P＞0.05)。
3.2 2组患者治疗前后口干、眼干VAS变化
表2显示，三层患者治疗组口干 VAS至3个月、6个月均有明显改善(P＜0.05)，对照组中只有中度层治疗后至3个月、6个月有明显改善(P＜0.05);而治疗6个月时轻度层及中度层口干 VAS与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。轻度层及中度组患者治疗组眼干VAS至6个月，治疗组才显示出明显改善(P＜0.05)，而对照组在3个月、6个月均有显着改善(P＜0.05);重度层2组患者眼干VAS均至6个月才显示出明显改善(P＜0.05)，且组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
3.3 2组患者治疗前后唾液流率、Schirmer’s试验的变化
表3显示，轻度层及中度层患者治疗组唾液流率至3个月即明显改善(P＜0.05)，6个月时治疗组唾液流率进一步改善，且与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05);轻度层患者2组 Schirmer’s试验治疗前后变化均无统计学意义(P＞0.05);中度层患者治疗组Schirmer’s试验至6个月有显着改善(P＜0.05)，而对照组治疗后无显着改善(P＞0.05)。重度层2组患者唾液流率、Schirmer’s试验在治疗后均无显着变化(P＞0.05)。
表1 治疗组与对照组基线情况
表2 2组患者治疗前后口干、眼干VAS变化
表3 2组患者治疗前后唾液流率、Schirmer’s试验的变化
3.4 2组患者治疗前后 ESR、CRP的变化
表4显示，轻度层及中度层患者治疗组ESR治疗至3个月、6个月均有明显改善(P＜0.05)，中度层对照组在治疗至3个月、6个月均有明显改善(P＜0.05);轻度组与对照组在3个月、6个月比较差异有统计学意义，中度层与对照组在3个月比较差异有统计学意义(P＜0.05)。轻度层治疗组在3个月时CRP明显下降，且较对照组差异有统计学意义(P＜0.05)。中度层2组患者 CRP至3个月、6个月治疗均有明显改善(P＜0.05)，2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。重度层2组ESR与CRP均有下降趋势，但其变化无统计学意义(P＞0.05)。
3.5 2组患者治疗前后血清IgG、RF的变化
表5显示，轻度层治疗组血清IgG及RF至治疗6个月时有显着下降，但对照组差异有统计学意义(P＜0.05);中度层治疗组血清 IgG及 RF至3个月、6个月时均有显着下降，对照组血清IgG则在6个月时有显着下降(P＜0.05)，重度层2组血清IgG与RF随均有下降趋势，但其变化无统计学意义(P＞0.05)。
表4 2组患者治疗前后ESR、CRP的变化
3.6 2组患者治疗前后SF-12健康调查量表的变化
表6显示，轻度层SF-12健康调查表积分治疗组在治疗6个月时有显着下降，且较对照组差异有统计学意义(P＜0.05)。中度层SF-12健康调查表积分治疗组至3个月、6个月时均有显着下降，对照组则在6个月时有显着下降(P＜0.05)。重度层SF-12健康调查量表积分2组变化均差异无统计学意义(P＞0.05)。
表5 2组患者治疗前后血清IgG、RF的变化
表6 轻度层SF-12健康调查量表的变化
3.7 疗效评价
表7显示，疗效评价中，将脱落患者记入无效病例。轻度层治疗组有效21例，无效14例;对照组有效7例，无效29例，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。中度层治疗组有效48例，无效21例;对照组有效34例，无效35例，治疗组疗效优于对照组(P＜0.05)。重度层患者病例较少，疗效较差。治疗组有效8例，无效7例;对照组有效6例，无效9例，2组疗效差异无统计学意义(P＞0.05)。
4 讨论
pSS可归于中医学“燥证”范畴。《素问》最早提出“燥盛则干”的病机理论和“燥者濡之”的治疗原则。叶天士《临证指南医案》中提出“燥邪延绵日久，病必入血分”，瘀血阻络是燥证的转归。现代医家根据干燥综合征病情顽固、病程冗长、缠绵难愈、邪势猖獗，随经络流布全身，引起广泛内脏累及的特点，借鉴温病的“毒邪理论”，提出“燥毒”致病的病机学说［5］。
表7 2组患者疗效比较
解毒通络生津方是我科创立的治疗pSS专病专方，方中用生黄芪补脾益肺，白术补气健脾，二者相须为用使气血津液生化有源，且可防补阴药滋腻碍胃助湿之虞;沙参配麦冬，养肺胃之阴;熟地黄补真阴，佐以乌梅、甘草酸甘化阴、生津止渴。白花蛇舌草清热解毒，密蒙花清热养肝明目，莪术、当归、生山楂消瘀通络，全方攻补兼施，扶正与祛邪兼顾，共奏清热解毒、活血通络、养阴生津润燥之功效。前期NOD小鼠的动物实验中证实，该方可显着改善小鼠唾液腺分泌功能［6］。近期的试验研究证实，该方可明显增加模型大鼠颌下腺AQP5的表达，从而提示该方可能通过增加腺体AQP5的数量，加快水分转运速率，增加细胞内液体，从而有效改善口干症状［7］。
本研究表明，轻度层方面，治疗组在改善口干VAS、增加唾液分泌、降低红细胞沉降率及 CRP、降低血清IgG、改善SF-12及临床疗效方面均优于对照组，说明解毒通络生津方能够调节免疫，从而有效控制病情活动并提高患者生活质量和临床疗效。中度层方面，治疗组在改善口干VAS及提高唾液分泌、降低血沉、CRP优于对照组，且其临床疗效明显优于对照组，说明以解毒通络生津方配合西药的中西医结合治疗能使西药产生协同作用，是治疗中度患者的优化临床策略。不良反应方面，2组部分患者出现皮疹，考虑与羟基氯喹有关;治疗组方面，出现1例肺部感染，考虑可能与患者免疫功能失调的个人体质相关;另外出现胃部肿瘤的患者也与上述治疗方案无明显关联。总体上讲，上述分层干预方案的安全性较好，未发生与药物明显相关的严重不良反应。
总之，解毒通络生津方能够调节免疫，从而有效改善患者的主观症状和客观指标，控制病情活动，从而提高患者生活质量和临床疗效，是轻中度原发性干燥综合征长期治疗安全、有效的优选方案。
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