冯 烨， 王 薇，张 燕，李元青,李占东,许轶琛,孙 红△

(1．北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所中西医结合科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142； 2. 北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药物临床试验机构、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

癌因性疲乏(Cancer-related fatigue CRF)是癌症患者最常见的症状之一[1]，其总发生率约为60%～90%[2]。我科前期采用中医古方人参养荣汤进行了小样本随机对照研究，初步证实人参养荣汤可改善化疗患者近期疲乏症状，并在此基础上进一步扩大临床试验，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

2010年1月至2013年10月在北京肿瘤医院中西医结合科住院接受化疗的有明确病理学或细胞学诊断的晚期非小细胞肺癌和大肠癌患者。在第1周期化疗的第10天，由患者自行填写简明疲乏量表(BFI)及生活质量量表(QLQ-C30)进行筛查，并评价ECOG体力分级、测体质量、检测血常规及肝肾功能情况作为基线指标。根据入组标准选择及排除标准选择病例。

1.2 纳入标准

有明确的组织学或细胞学诊断的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者，不愿或不能手术的Ⅲa期患者，晚期结肠癌患者；年龄18～80岁；KPS评分≥70分，预计生存期大于6个月；心肺肝肾功能基本正常；血常规基本正常，血色素≥10 g；神经内分泌功能基本正常；营养状况正常 BMI≥18.5分；有癌性疼痛，但用药后控制理想，VAS评分<3分；疲乏评分≥4分；中医辨证为气血不足。

1.3 排除标准

有症状的脑转移患者；精神病患者；抑郁症患者；有严重感染患者；主要器官功能衰竭；神经内分泌功能异常；营养状况不良 BMI<18.5分；有癌性疼痛且控制不理想，VAS评分>3分；血色素<10 g；失眠症患者。入选病例用SAS软件产生的尾随机数表将患者分为中药+化疗组及单纯化疗组。

1.4 研究处方

人参养荣汤《太平惠民和剂局方》处方组成：黄芪20 g， 当归10 g， 肉桂3 g， 炙甘草6 g， 陈皮6 g， 白术10 g， 党参20 g， 白芍药10 g， 生地10 g， 五味子6 g， 茯苓6 g， 远志6 g。中药配方颗粒由江阴天江药业有限公司(通过GMP认证)提供。

1.5 治疗方法

2组患者继续进行2周期相同方案化疗，并分别于第2、3周期化疗第10天由患者再次自行填写BFI量表及QLQ-C30生活质量量表，并再次评价ECOG体力分级、测体质量、检测血常规及肝肾功能情况。

治疗方案：①中药+化疗组：中药用法：从第2周期化疗第1天开始给予人参养荣汤中药配方颗粒加温水100 ml溶解后口服,每日2次，14/21 d为1个周期，连用2个周期。化疗方案：肺癌方案：含铂的两药联合方案，21 d为1个周期，连用2个周期。大肠癌方案：FOLFOX或FOLFIRI方案，14 d为1个周期，连用2个周期;②化疗组：化疗方案同前，但不服用中药。

1.6 疲乏量表

采用美国MD.Anderson提供的简明疲劳量表(Brief Fatigue Inventory，BFI)。BFI量表是0～10分数字评分量表，包括9个问题，前3个问题是询问患者目前的疲乏状况，分10个评价等级(0～10, 0表示一点也不疲劳，10表示极度疲劳)，后6个问题是询问患者在过去24 h内，疲乏症状对生活不同方面的影响，分为10个等级(0～10, 0为一点也不影响，10表示影响极大)[2]。

1.7 生活质量量表

采用欧洲癌症研究与治疗组织生存质量测定特异量表QLQ-C30。QLQ-C30量表是被最频繁使用的评测患者生活质量的自评量表之一。问卷为自我报告形式共30个项目, 包括5个功能量表: 躯体功能(PF)、角色功能(RF)、认知功能(CF)、情绪功能(EF)、社会功能(SF)；3个症状量表：疲乏(FA)、疼痛( PA)、恶心、呕吐(NV)， 6 个单项测量项目：呼吸困难(DY)、失眠(SL)、食欲丧失(AL )、便秘(CO)、腹泻(DI)、经济困难(FD) 和1个整体生活质量量表(GQL)[3]。

1.8 评价标准

先采用自身前后对照，BFI量表中第2、3周期的评分与第1周期比较，分数升高为加重，分数相同为稳定，分数降低为有效。采用SPSS 专用软件程序计算QLQ-C30各领域标准分, 第2、3周期的标准分较第1周期改善20分以上则定为显效，10分～20分之间为有效，0～9分之间为无变化，较治疗前恶化10分以上则评定为加重。再采用组间对照方法进行统计分析。

1.9 统计学方法

由北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所临床药物试验机构统计师采用SPSS 20.0软件以秩和检验方法进行统计分析。

2 结果

2.1 患者基本情况

2010年1月至2013年10月在我科住院接受化疗的晚期肺癌、大肠癌患者，接受筛查患者124例，有疲乏患者117例(94.3%)，无疲乏患者7例(5.7%)；疲乏患者中，中重度疲乏患者(评分≥4分)95例(81.1%)，轻度疲乏患者(评分≤3分)22例(18.8%)。95例中重度疲乏患者中，符合入组标准者81例(85.2%)，实际入组患者78例，随机分为治疗组38例，对照组39例，未完成8例(其中因第3周期更换化疗方案出组者5例，未进行第3周期化疗3例)。完成研究70例，治疗组34例，对照组36例，2组患者肿瘤类型、性别、年龄、分期及ECOG状况比较差异无统计学意义。

2.2 患者疲乏症状改善情况

表1～3显示，治疗2个周期后，应用BFI量表观察患者的现在疲劳程度、过去24 h一般疲劳程度、过去24 h内最疲劳程度，治疗组患者症状均明显改善，较对照组差异有统计学意义。

2.3 患者疲乏相关症状改善情况

表4～8显示，治疗2个周期后，应用BFI量表观察到疲乏对于患者一般活动情况、行走能力、情绪、正常工作、享受生活的影响较对照组明显改善，但对于患者与他人关系的情况较对照组比较无明显改善。

表1 现在疲劳程度改善情况

表2 过去24 h一般疲劳程度改善情况

表3 过去24 h内最疲劳程度改善情况

表4 疲乏对一般活动的影响

表5 疲乏对行走能力的影响

表6 疲乏对情绪的影响

表7 疲乏对正常工作的影响

表8 疲乏对享受生活的影响

2.4 患者生活质量改善情况

表9～11显示，采用QLQ-C30量表观察患者生活质量改善情况。治疗2周期后，治疗组整体生活质量、呼吸困难及躯体功能情况也有较明显改善，其余功能及症状量表较对照组无明显改善。

表9 整体生活质量改善情况

表10 呼吸困难改善情况

表11 躯体功能改善情况

2.5 参与试验者在治疗前后均评价ECOG评分，检测体质量、血常规、肝肾功能等生化指标，并详细记录不良反应，结果差异无统计学意义，也未见任何不良反应发生。

3 讨论

疲乏是患者的一种主观感受。2012年版美国国家综合癌症网(The National Comprehensive Cencer Network，NCCN)定义癌因性疲乏(Cancer Related Fatigue， CRF)为：一种令人痛苦的、持续性的主观疲劳感觉,包含生理、情感和/或认知层面上的乏力体验, 与肿瘤或肿瘤治疗相关而与近期的活动无关,且干扰正常生活。该定义明确提出CRF与肿瘤治疗相关,是较为全面的定义。癌因性疲乏与癌症本身或癌症治疗相关，并影响机体的正常功能。与健康人的疲乏比较，癌因性疲乏症状更严重，患者更痛苦，且休息及睡眠也不会使症状缓解[4]。

Michael J.等[5]在瑞典开展的流行病学调查发现，肺癌CRF的发病率高于其他病种,乳腺癌、宫颈癌、泌尿系统癌症、结直肠癌的CRF发病率略低,且女性患者CRF的发病率高于男性。另一项研究[6]发现,肺癌患者出现CRF的概率大约为37%～78%,乳腺癌患者大约为28%～91%，故本实验选取晚期非小细胞肺癌及结肠癌患者进行研究。

尽管疲乏普遍存在，但其确切的病理生理机制尚不清楚。可能的机理包括5-HT神经递质失调[9]、下丘脑-垂体-肾上腺素轴功能异常[7]、昼夜节律的紊乱与褪黑素产物[8]细胞因子失调[10]、异常肌肉代谢物的积聚、神经肌肉功能的变化、ATP合成异常以及迷走神经的传入活化等原因[11]。疲乏症状经常与许多症状同时存在，如难以控制的疼痛、情绪抑郁、贫血、营养状态不良、失眠、活动减少、心肝肺肾等主要脏器功能不全等，对于此类患者应针对病因进行治疗。对于不存在上述因素单纯性疲乏患者的治疗，国内外也已进行了一些临床研究。抗抑郁药paroxetine临床研究显示，可减轻抑郁症状，但不能缓解化疗患者的疲乏症状。另一类中枢兴奋剂如哌甲酯(methylphenidate)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)及匹莫林(Pemoline)的临床研究显示，均不能有效缓解疲乏，Pemoline还可引起严重的肝损害[12]。有氧运动是惟一经I级证据证明改善CRF的有效干预措施[13],但与其他疗法一样,均不尽如人意。

通过多年临床观察总结我们发现，疲乏患者特别是中重度疲乏患者常表现为持续的疲倦、四肢乏力、面色萎黄等，按照中医理论，脾主肌肉四肢，辨证多属于脾气不足、脾失健运、气血生化不足之症。本研究中我们也发现，95例中重度疲乏患者中，气血不足者80例占85%。章璐等也同样观察到疲乏的主要病机为气血阴阳不足，而气血不足是其主要证型之一[14]。故我们采用健脾益气养血的人参养荣汤，针对化疗出现疲乏且中医辨证为气血不足的患者，进行临床随机对照研究。结果显示，人参养荣汤可有效改善化疗患者的整体生活质量及疲乏症状，并可相应改善疲乏相关的一般活动、行走能力、情绪、正常工作及享受生活的能力，对于患者躯体功能以及肺癌常见的呼吸困难症状也有明显改善，体现了中医整体观念及辨证施治理论在肿瘤患者症状控制方面的优势。

针对肿瘤患者的姑息治疗，是积极缓解患者的躯体与心理精神症状、从而改善患者生活质量的有效方法之一。生活质量的改善，有利于抗癌治疗的顺利实施。而最新的研究证实，对于转移性晚期非小细胞肺癌患者，姑息治疗早期介入可显着改善生活质量和心境，与接受标准治疗的患者比较，早期接受姑息治疗的患者生存期更长[15]。因而在临床工作中，应重视患者的不适主诉，在中医辨证施治理论指导下，尽可能早期给予中药干预并贯穿肿瘤治疗全程，在改善生活质量的同时，提高患者治疗效果，以期最终获得生存时间的延长。

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