陈 婕，谈 勇
(南京中医药大学附属医院，南京 210029)
【临床基础】
中药调周法治疗PCOS不孕症疗效的Meta分析❋
陈 婕，谈 勇△
(南京中医药大学附属医院，南京 210029)
目的:评估调周法单独或联合COS对改善PCOS生殖障碍的疗效。方法:利用Review Manager系统回顾和荟萃分析调周法治疗PCOS不孕症的随机对照试验研究(Randomized Controlled Trials，RCTs)文献。结果：调周法+COS vs COS：前者临床妊娠率、排卵率、排卵前子宫内膜厚度、总有效率均显着升高，OHSS发生率显着下降，但两者双胎妊娠率、LUFS率、未启动周期率比较差异无统计学意义；调周法 vs COS：前者总有效率升高，两者排卵率比较差异无统计学意义。结论:中药调周法可有效改善PCOS生殖障碍，提高COS周期临床妊娠率与排卵率，增加排卵前子宫内膜厚度，降低OHSS发生。
调周法；多囊卵巢综合征；不孕症；荟萃分析
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性最常见的以生殖障碍、糖脂代谢异常等为主要特征的疾病[1]。因PCOS诊断标准及调查人口的不同，其发病率各国报道在5.6%～17.8%不等[2-5]。由于PCOS表型具有高度异质性，以及远期可发生多系统器官并发症，目前PCOS被认为是无法治愈的终身性疾病。
西医学主张对PCOS实施分层管理，对于育龄期女性以达英-35、二甲双胍、地塞米松等降低高雄激素、纠正胰岛素抵抗而重建月经周期，以控制性促排卵(controlled ovarian stimulation，COS)诱导卵泡发育，改善生殖功能。但往往停药后疗效不能持久，难治者需进行辅助生殖。
中医药诊疗PCOS方案丰富。在20世纪80年代，国医大师夏桂成教授发表了系列文献，详细阐述了调理月经周期观[6-7]，其后逐渐完善并形成中药调周法(亦称为调整月经周期节律法)。调周法有别于传统中医妇科调经助孕所采用辨证前提下的个体治疗，而是根植于中医经典阴阳学说，以行经期重阳转阴、经后期阴长阳消、经间期重阴转阳、经前期阳长阴消的周期性、阶段性、有序性的阴阳消长转化，来阐释女性月经周期的生理病理改变，相应地形成以行经期活血通经、经后期滋阴补肾、经间期理气活血、经前期温肾助阳的4期调周疗法为基础结合辨证的治疗方案。
因此，本文首次系统回顾和荟萃分析了调周法治疗PCOS不孕症的随机对照试验研究(randomized controlled trials，RCTs)文献，以评估调周法单独或联合COS对改善PCOS生殖障碍的疗效。
1 材料与方法
1.1 文献来源
中国知网中国期刊全文数据库(1915年至2014年9月)、万方中国学术期刊数据库(1990年至2016年)、维普中文科技期刊数据库(1989年至2016年)。全文检索关键词“调周”or “序贯”and “多囊卵巢综合征”。
1.2 纳入和排除标准
根据Cochrane手册[8]，纳入标准：符合PCOS及不孕症诊断；RCTs；对照组干预措施为COS，治疗组干预措施为调周法或联合COS。排除标准：非RCTs、实验研究、文献综述等；重复文献；未正式发表文献。
1.3 数据采集与分析
2名医师共同完成RCTs的JADAD评分[9]与偏倚风险评估。利用Review Manager 5.1进行RCTs数据采集与分析。
2 统计学方法
二分变量使用相对危险度(RR，95% CI)，连续性变量使用标准化均差(SMD，95% CI)表示。RCTs异质性检验采用卡方(定性分析)和I2检验(定量分析)，若P>0.05为无异质性，P≤0.05为有异质性，其中当I2≤50%为低度异质性，采用固定效应模型，I2>50%为高度异质性，采用随机效应模型。
3 结果
3.1 文献筛选
按照检索策略，初检文献597篇，阅读标题与摘要后排除文献585篇，剩余全文阅读12篇，筛选出8篇RCTs符合纳入标准。
3.2 文献概况
表1显示，纳入8篇RCTs基本概况，可分为调周法+COS vs COS 6篇，调周法 vs COS 2篇。
表1 纳入RCTs概况
RCT分组与例数治疗组干预措施对照组干预措施主要疗效指标JADAD评分偏倚风险汤传梅2016[17]50例PCOS(鹿特丹标准),每组25例调周法(行经期活血调经五味调经汤:五灵脂、艾叶、泽兰、益母草等;经后期滋阴养血补肾归芍地黄汤:山萸、熟地、丹皮、当归等;经间期补肾调气血补肾促排卵汤:淮山药、熟地、当归、川断等;经前期温补肾阳:毓麟珠:菟丝子、熟地黄、紫石英、鹿角片等)COS(CC,50mgqdpo×5d)PR,OR1高
CC：克罗米酚:LE：来曲唑;PR：临床妊娠率;OR：排卵率;LEP：瘦素;HCG：人绒毛膜促性腺激素;HMG：促性腺激素;rFSH：重组人促卵泡雌激素;GnRH-α：促性腺激素释放激素激动剂
图1 调周法+COS vs COS：(a)临床妊娠率，a-1.COS，a-2.COS：CC，a-3.COS：LE，(b)双胎妊娠率，(c)排卵率，(d)LUFS率，(e)OHSS率，(f)未启动周期率，(g)总有效率，(h)排卵前子宫内膜厚度。
图2 调周法 vs COS：(a)排卵率，(b)总有效率。
3.3 调周法+COS vs COS
经Meta分析：(1)调周法+COS周期临床妊娠率显着高于单纯COS周期(RR=1.46，95%CI 1.13-1.89，P=0.003，I2=6%)，且调周法联合干预可分别升高使用CC或LE的COS周期临床妊娠率(RR=1.58，95%CI 1.05-2.37，P=0.03，I2=0%；RR=1.71，95%CI 1.17-2.52，P=0.006，I2=0%)，但并未增加双胎妊娠风险(RR=0.40，95%CI 0.06-2.56，P=0.33，I2=0%)；(2)调周法+COS周期排卵率显着高于单纯COS周期(RR=1.13，95%CI 1.04-1.24，P=0.006，I2=0%)，排卵前子宫内膜厚度显着增加(RR=0.95，95%CI 0.55-1.35，P<0.01，I2=53%)；(3)调周法+COS周期较COS周期卵巢过度刺激综合征(Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)发生率降低(RR=0.25，95%CI 0.08-0.79，P=0.02，I2=0%)，卵泡未破裂黄素化综合征(Luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)发生率下降，但统计学差异不显(RR=0.48，95%CI 0.23-1.02，P=0.06，I2=0%)，两者未启动周期率亦差异无统计学意义(RR=1.16，95%CI 0.42-3.20，P=0.77，I2=0%)；(4)调周法+COS周期总有效率显着高于COS周期(RR=1.22，95%CI 1.01-1.47，P=0.04，I2=0%)。
3.4 调周法 vs COS
经Meta分析：(1)调周法排卵率与COS周期差异不显(RR=0.84，95%CI 0.02-29.11，P=0.92，I2=92%)；(2)调周法总有效率显着高于COS周期(RR=1.31，95%CI 1.09-1.57，P=0.005，I2=0%)。
4 讨论
中药调周法自20世纪80年代初见雏形后，逐步丰富理论与实践，形成理法方药为一体的中医妇科疾病调治新法。其以4期调周为主，即行经期活血化瘀，促进经血下行，方如五味调经散加减；经后期补肾助阴，诱导卵泡发育，方如归芍地黄汤加减；经间期活血通络，诱发卵巢排卵，方如补肾促排卵汤加减；经前期温肾助阳，健运黄体助孕，方如毓麟珠加减。临床大量报道了运用调周法治疗PCOS、异常子宫出血、卵巢功能减退、黄体功能不全、子宫内膜异位症、卵巢早衰、盆腔炎性疾病后遗症等经、带、杂病[18-22]，并被结合于人工授精、体外受精-胚胎移植、冻融胚胎移植等现代辅助生殖治疗中[21-23]，以及用治乳腺增生病、扁平疣、迟发性痤疮等疾病[26-28]，收效皆可。
调周法基于周期性、阶段性、有序性的阴阳消长转化，禀持“肾主生殖”的理念，以“肾中阴阳”为核心，强调心、肝、脾、肺4脏功能的协同，注重气、血、湿、痰、瘀、郁等余邪的根除，从而形成了以调周法为基础结合八纲辨证的“灵活”治疗方案，以适应女性疾病谱，达到“异病同治”“同病异治”之功。如多数医家认为，肥胖型PCOS由肾虚痰湿所致，其治多在补肾调周的基础上，侧重祛痰化湿，故而衍生出补肾化痰调周、温肾祛痰调周、益肾健脾调周等多法[11,29-30]；而LUFS乃肾虚血气瘀滞之征，故施以补肾活血调周[16]；另如卵巢早衰者多为肾阴偏虚、心肝火旺，可给予滋肾宁心调周[31]。此外，我们根据PCOS卵泡发育不良的症结，强调经后期复阴之要，以经后期滋阴、经前期补阳二期序贯诱导窦状卵泡发育(滋阴补阳序贯法)，简化4期调周法，亦为其变通之处[15]。
PCOS是引发育龄期女性排卵障碍性不孕症的首要病因，其以稀发排卵或无排卵、月经失调、痤疮或多毛的高雄激素表征为主症，或伴有腹型肥胖、胰岛素抵抗、子宫内膜不规则增生等。在临床治疗中，COS是诱发PCOS排卵的主要措施，CC、LE为COS一线促排卵药物。CC作为口服促排卵药物被应用于临床已逾40年，但在子宫内膜和宫颈局部存在抗雌激素样不良作用，并有升高的多胎妊娠风险[32]。LE起初用于治疗绝经后女性乳腺癌，2001年首次被应用于CC治疗不效的稀发排卵女性[33]。本文通过系统回顾与荟萃分析发现，运用中药调周法干预PCOS不孕症患者COS周期，可分别提高CC、LE的COS周期临床妊娠率，排卵率、排卵前子宫内膜厚度、总有效率等亦上升，而OHSS率下降。同时双胎妊娠率、LUFS率、未启动周期率差异并不显着。由此推测，调周法对COS周期临床妊娠率的有利作用，可能是通过改善卵巢排卵功能，增加子宫内膜厚度而实现的。所纳入RCTs同质性良好，但JADAD评分普遍不高，偏倚风险升高。
同时，本文对调周法与COS周期亦进行Meta分析，由于RCTs文献数量不足，仅能对排卵率、总有效率进行比较，发现调周法总有效率优于COS周期，但由于纳入RCTs异质性明显，95%CI范围波动较大，结果需结合临床实际或开展更多RCT研究方可阐明。
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AMeta-analysisofOutcomesofMenstrualCycle-regulatingTherapyinInfertileWomenwithPCOS
CHEN Jie, TAN Yong△
(AffiliatedHospitalofNanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210029,China)
Objective:To evaluate the efficacy of menstrual cycle-regulating therapy individually or combined with COS for the treatment of reproductive disorder PCOS. Methods:Using the review manager software to make a system-review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) for the infertility of PCOS by menstrual cycle-regulating therapy. Results: Menstrual cycle-regulating therapy + COS vs COS: For the former, the clinical pregnancy rate, ovulation rate, endometrial thickness preovulatory and total effective rate were significantly increased, with a significant decline of OHSS incidence. Moreover, there was no significant difference in twin pregnancy rate, LUFS rate, and follicular dysplasia rate between the two groups; Menstrual cycle-regulating therapy vs COS: A increased total effective rate of the former was shown, but there was no significant difference in ovulation rate. Conclusion：Menstrual cycle-regulating therapy could effectively improve PCOS reproduction inability and lift the clinical pregnancy rate and ovulation rate, simultaneously thicken endometrium and reduce the incidence of OHSS.
Menstrual Cycle-regulating Therapy; Polycystic Ovary Syndrome; Infertility; Meta-analysis
R271.14
A
1006-3250(2017)10-1417-05
罗元恺滋肾育胎丸中青年科研基金(140211);江苏省科教强卫工程“中医妇科临床医学中心”(YXZXB2016006);江苏省中医院院级课题(Y17020)
陈 婕(1987-)，女，江苏太仓人，住院医师，医学博士，从事中西医女性生殖障碍性疾病的临床与研究。
△
谈 勇，Tel：025-86617141-20410。
2017-04-19
