刘 瑶，李 伟

(1.山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014； 2. 山东中医药大学附属医院，济南 250014)

肾间质纤维化(RIF)以肾脏间质中病理性的细胞外基质(ECM)过度沉积导致肾脏组织结构破坏和功能丧失为特征[1]，常伴随肾间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞激活并转分化为肌成纤维细胞[2]，被认为是发生在最初各种损伤之后肾脏自身损伤修复失败的结果，是各种慢性肾脏疾病进展至终末期肾病(ESRD)的共同最终结局。其终生治疗和存在的并发症严重影响着患者的生存和生活质量，所需的医疗费用也给国家、社会和患者家庭带来了沉重的经济负担。且现阶段西医多以对症处理为主，尚缺乏被广泛认可的治疗手段，故如何防治RIF成为当前肾脏病研究领域的热点和难点。随着中医药治疗慢性疾病及疑难杂病研究的不断深入，“络病理论”日益引起诸多医家的广泛关注。本文将从络病理论角度探讨RIF的发病机制及治疗方法，为临床治疗RIF提供理论依据和诊疗思路。

1 RIF与络病的理论渊源

络病理论以络脉为研究对象，而络病是指各种因素导致络脉虚损、痹阻，气血津液运行、输布失常的一类病变,亦被认为是多种慢性病证发展到一定阶段的共同归路[3]。依据络病学说的“三维立体网络系统”[4]，络脉是从经脉支横别出、遍布脏腑组织间的网络系统。其中，循行于体表的络脉为阳络，循行体内并散布于脏腑区域的络脉为阴络，又称“脏腑隶下之络”。阴络随其所分布脏腑区域而成为该脏腑组织结构的有机组成部分，故肾脏腑部的络脉称之为“肾络”[5]，是气血津液交汇之处，是运载肾脏所需营养物质并与其他脏腑经脉沟通联系的纽带，属于“阴络”范畴。此外依据功能划分，络脉还有经络之络和脉络之络之别，前者主行经气，后者主行血液，协同维持“气主煦之，血主濡之”的生理功能。络脉在人体的广泛分布使得经脉中线性运行的气血面性弥散到全身，成为贯通营卫、环流经气、渗灌气血、互渗津血的网络结构，从而弥补了经脉线性分布之不足。

从现代解剖学角度来看，由肾小体和肾小管构成的肾单位是肾结构和功能的基本单位，其中肾小体中的毛细血管来自肾动脉的分支，其在入肾小体后一般可分为5个初级分支，而后汇集成出球小动脉，继而在肾小管周围形成球后毛细血管网，最后汇集为小叶间静脉，结构上与《内经》中关于络脉的描述“支横别处、网络分支、纵横交错、细窄迂曲、末端连通”十分相似，从而为脉络之络与现代医学之中小血管、微血管特别是微循环间的高度相关性提供理论依据[9]。管周毛细血管细长、网状分布、血流缓慢的特点也成为肾络瘀滞的生理学基础。肾络不畅，体内病理产物蓄积可加重络脉结构和功能的损伤，即络病形成；而肾脏炎症细胞浸润、固有细胞活化增殖及表型转化、促纤维化因子增加[10]等因素持续存在造成ECM在肾内过度沉积，亦可致肾组织损伤、肾功能减退甚至丧失，终致RIF的形成。显然，二者在疾病形成过程与最终结局方面亦具有一致性。此外，肾脏作为人体重要的代谢器官，将毛细血管中的水分和小分子物质透过机械、电荷屏障选择性滤过，并阻止血中有形成分和大分子物质滤出，后由肾小管将其中大部分营养物质重新吸收入血，与肾络“渗灌气血、互渗津血、营养代谢”之功能相吻合。基于上述理论，RIF常被隶属于络病学说中“阴络病-肾络”范畴。

2 RIF过程中“络病”的病理特点

2.1 毒损肾络是RIF络病的始动因素

毒是引发和加重RIF的重要因素之一。外感六淫毒邪、痰浊瘀毒、药毒等长时间作用于肾脏，损伤肾络，致使络气郁滞、络血瘀滞，进而出现络脉失养、营卫失和，使肾络病形成。现代医学研究发现，炎症细胞浸润、炎症介质及细胞因子的产生、补体活化、代谢物质潴留、失治误治之药毒等均属于毒的范畴，亦是诱发和加重肾间质病变至关重要的病理因素。在由肾脏固有细胞或炎症免疫细胞释放的转化生长因子-β1(TGF-β1)[11]、白细胞介素-6(IL-6)[12]作用下，源于微血管系统内皮细胞基底膜侧的周细胞被激活后，自血管壁迁移并大量增殖，逐渐转分化为肌成纤维细胞，分泌大量的ECM[13]参与RIF的过程。在钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)肾毒性小鼠模型中，小鼠肾组织血管内皮生长因子(VEGF)表达增加，使血管不成比例生长，肾间质条纹状纤维化形成[14]，故外来之“毒”乃RIF络病形成的始动因素。

2.2 正气亏虚是RIF络病的发病基础

RIF细胞外基质过度沉积及瘢痕形成的病理特点在一定程度上与中医微观辨证之症积相合。症积虽为有形之物，但多因正气亏虚所成。《景岳全书·积聚》云:“壮人无积，虚人则有之。脾胃怯弱，气血两衰，四时有感，皆能成积。[15]”可见，正气亏虚是形成症积的基础和关键，而RIF正是因肾脏疾病缠绵不愈，出现“久病必虚”的病机转化，肾虚及脾，鼓动无力，病久入络，络虚不荣，气血运行不畅，痰瘀浊毒胶结聚于肾络，而成肾络微型症积[16]。久则损伤脾肾阳气，影响脾肾气化，出现水肿或夜尿多；闭阻肾关使之开阖不利、浊毒滞留、精微失摄，引发氮质血症、蛋白尿及低蛋白血症；肾精耗损，肝阴失养，精不化血，继而形成肾性贫血。随着病情进展，机体阴阳气血虚衰，免疫功能低下，虚而生积、因积致虚的恶性循环成为加快RIF发生发展的重要病理基础。

2.3 肾络痹阻是RIF络病的病机关键

RIF因受虚、瘀、痰、毒等病理因素影响，病程漫长，迁延不愈，久则损及肾络，络气郁滞，津液输化不利，浊毒内生；络血瘀滞，血行迟涩而成瘀；诸病理产物久积，又可成为新的致病因素痹阻肾络，并加剧其功能失调，符合“久病入络”“久病必瘀”的病理发展过程。现代医学认为，RIF细胞因子的释放，除引起ECM的形成与降解失衡外，还通过丝氨酸蛋白酶系统的激活、凝血酶的活化、血小板反应蛋白-1及纤溶酶原激活物特异性抑制剂的表达增强等一系列级联反应，导致凝血-纤溶系统功能异常[17]使“瘀血内阻”；肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6等调节因子的产生，又可加重血管内皮细胞的损伤，致内皮素-1(ET-1)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血小板衍生生长因子(PDGF)等缩血管物质表达增加，使“瘀血加重”；最后，ECM过度沉积并异常分布使“津凝痰结”，压迫肾小管周围毛细血管网，致血流迟滞、管腔狭窄或闭塞使“肾络痹阻”[2]，各种病机相互影响，使得疾病反复发作，病程缠绵难愈。可见，肾络痹阻对RIF络病的形成起直接作用，为病机之关键。

3 RIF“络病”的临床治疗方法

尽管RIF久病入络病证的原始病因及临床表现各异，证候也多虚实夹杂，但虚与瘀是其病理改变的两个关键环节。《临证指南医案·症瘕》曰:“治症瘕之要，用攻法宜缓宜曲，用补法忌涩忌呆。[18]”此治积之法与RIF本虚标实之病机不谋而合，故祛邪通络与扶正补虚应当成为RIF久病入络的基本治疗原则。

3.1 祛邪通“肾络”为RIF络病治疗重要环节

RIF络病以肾络痹阻为病机关键，不论其病因如何，通“肾络”都应为其治疗的重要环节。叶天士在总结前人治疗经验的基础上，提出“络以辛为泄，以通为治”的观点，认为辛药善走窜，能散、能行、能通，络通则病愈[19]。病久气血运行不利，血络之中必有瘀凝，瘀血阻络贯穿RIF病程始终，常用药物包括活血通络之赤芍、丹参、鸡血藤、当归、桃仁等草木药酌加搜剔通络之水蛭、虻虫、蛴螬、全蝎等虫类药，虫草合用共奏祛瘀活血、通络营卫之协同功效。除络脉瘀滞外，尚有经络之络阻滞不通、络气郁滞，当以行气通络为要，代表药物有辛香理气之乳香、降香、檀香。病久脏腑功能失常，三焦气化不利，津液输化障碍，津凝成痰或水聚为饮，当以温阳利水、祛痰化饮为要，治疗药物除化湿之茯苓、薏苡仁外，宜适当配伍辛温化饮之桂枝、细辛及干姜。风湿热等外感毒邪损伤肾络，又可酌加羌活、荆芥、防风等祛外风药及大黄、黄芩等清热除湿之品。总之，治络应以通为要，络通则气血营卫调和，祛邪不伤正，邪去正安，病趋于愈。

3.2 补“肾络”之虚为RIF络病基本治法

补“肾络”之虚，顾名思义固护机体正气。基于正气亏虚是RIF络病的发病基础，治疗当以扶正补虚为本，使机体阴平阳秘，气血和畅，脏腑经络功能协调。肾为先天之本，五脏阴阳之根，久病及肾，肾气虚衰，RIF患者多数存在神疲乏力、腰酸耳鸣、尿少肢肿等症状，应用补肾类中药固本培元无可厚非。但肾气分阴阳，临床用药应在辨明肾阴虚、肾阳虚的前提下进行加减。肾阳虚者给予杜仲、淫羊藿、肉苁蓉、仙灵脾、骨碎补等温肾助阳之品，肾阴虚者，则配伍熟地、枸杞子、龟板胶、女贞子等滋肾益精类药。此外，脾主运化，胃主受纳、腐熟，脾胃和健，气血生化有源。肾虚及脾，脾虚不摄，健运不利；胃纳不佳，脾胃气机升降失调，RIF患者亦常伴随脘痞纳呆、泛恶呕吐等临床症状，治疗给予归脾汤、健脾丸、六君子汤等补脾健脾之方药，使生化有源、清升浊降，治疗用药得以充分吸收。有研究证实，益肾填精之六味地黄汤加味，能通过下调肾小管TGF-β1和α-SMA的表达，减轻肾小管间质病理损害，改善肾功能[20]。在单味中药治疗方面，淫羊藿提取物淫羊藿苷可通过降低醛固酮水平，减轻自发性高血压大鼠的RIF[21]。黄芪中的活性成分黄芪多糖可上调单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾间质中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的表达，下调基质金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)、TGF-β1及AngⅡ水平，从而减少蛋白尿，延缓RIF进展[22]。中成药治疗方面，临床观察显示，补益肺肾之金水宝胶囊能增强机体细胞免疫，改善代谢紊乱及肾功能[23]。可见，络虚当以扶正为要，正气盛则体质强，继而驱邪外出、恢复健康，即“正复邪自祛”。

3.3 RIF络病当分期论治，多法合用

RIF络病病程漫长，病理演变过程复杂，不同阶段病机特点各异，故治疗当分期进行，各期治法亦应有所偏重。RIF早期为肾功能不全代偿期，痰瘀浊毒不甚，脾肾气虚而邪毒未盛，当以益肾健脾为主；RIF中期为肾功能不全失代偿期、肾衰竭期，正气损伤渐重，痰瘀浊毒滞留，治疗应标本兼顾，扶正降浊的同时兼以祛痰化瘀通络；RIF晚期为尿毒症期，病情严重，并发症多，常累及其他脏腑，湿热瘀浊益甚，治疗当祛邪治标为先，活血解毒、化浊泻热，同时酌加调理脾胃之品，减少药物的毒副作用，增强机体抵抗力，并适时配合西医肾脏替代治疗，降低患者病死率，改善其生存质量。总之，RIF的治疗当分期论治，多法联用，切不可一味破气开结、虫类搜剔，造成正气耗伤，惟扶正祛邪，标本兼顾，轻剂缓图。

近年来，随着中医对RIF病因病机认识的渐趋深入，利用分子生物学、细胞生物学、微循环学等方法，探讨RIF的治疗日益成为热点，且拥有广泛的研究前景。中药在治疗RIF方面效果显着，许多单味中药及中药复方制剂对RIF的进展有着明确的延缓作用。但RIF的产生是一个多环节、多途径的复杂过程，现阶段中医药防治RIF的研究仍不完善，且多为一家之言，尚缺乏大样本，多中心的科学实验及临床研究。日后应借助现代医学的研究成果，深入系统地探讨中医药防治RIF的作用机制，研制出适合临床长期应用、经济效佳的新治疗剂型，方能充分发挥中医药辨证论治的特色，取得中医药抗RIF治疗的突破性进展。