孔德昭,王科雯,罗文晔,刘 杰,赵 晖,孙 鑫,刘 昱,黄璐琦△
(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京 100700;2.中国中医药循证医学中心,北京 100700;3.辽宁中医药大学附属医院,沈阳 110000;4.辽宁中医药大学,沈阳 110000;5.中国中医科学院广安门医院,北京 100053;6.四川大学华西医院,成都 610041)
目前,慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)在全球死亡原因中位居第四。2012年全球约6%的人口死于COPD,总计超过300万人[1]。我国因COPD死亡人数于2016年跃居至总死亡人数排名第五位[2]。截至2018年,我国COPD患者总数接近1亿人,其中13.7%为40岁以上患病人群[3]。慢阻肺患者平均每年发生约0.5～3.5次的急性加重事件,需要住院治疗的慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)与6%的院内死亡风险相关,在幸存的患者中,35%的人可能在出院后3个月内重新入院(其中80%与AECOPD复发相关),并面临12%的全因死亡风险[4-5]。在我国,AECOPD的住院花费已高达11 598元/人[6]。在欧盟,COPD的总直接成本估计约占年度医疗预算总额的3.36%,约386亿欧元[7]。在美国,COPD的直接与间接成本总计约为524亿美元,AECOPD占COPD总负担的最大比例[8]。AECOPD已经成为全球疾病负担和危害严重疾病。然而,当前对于AECOPD较为公认的行业内指南和专家共识的质量与推荐意见尚缺少系统性评价与汇总分析,导致临床医生难以快速全面掌握当前AECOPD的诊疗情况及水平,影响AECOPD的临床诊疗水平提升。本研究全面检索全球范围内中西医诊疗指南与专家共识,对现有权威指南质量情况进行评价,对疾病诊疗情况进行全面梳理,分析总结目前AECOPD的临床诊疗水平,希望为临床工作者提供必要的参考。
1 资料与方法
1.1 检索策略
检索中文数据库、英文数据库以及发布临床指南的专门网站见表1。检索方式为主题词联合自由词检索,根据不同的数据库进行适应性调整。检索时限限制为2012年1月1日至2022年6月1日,限制语种为中文与英文。中文检索词包括:慢性阻塞性肺疾病急性加重、慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病、急性加重期慢性阻塞性肺疾病、实践指南、指南、共识、建议、规范。英文检索词包括:AECOPD, acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, COPD, chronic obstructive pulmonary disease, guideline, practice guideline。全面搜集国内外公开发表的有关于AECOPD的指南及专家共识,对搜索到文献里涉及的指南也进一步检索进行补充,对于同一机构发布的指南,只纳入最新更新版。检索策略见表2。
表1 检索的数据库及相关网站
表2 文献检索策略(此处以PubMed为例展示制定的检索策略)
1.2 指南评价方法
运用指南研究和评估工具(the appraisal of guidelines for research &evaluation,AGREE)Ⅱ(英国AGREEⅡ国际协作组织2017版)对检索到的指南与专家共识通过以下六个方面进行质量评价[9]：①指南的范围和目的;②指南编撰的参与人员;③指南制定的严谨性;④指南表达的清晰性;⑤指南的应用性;⑥指南编辑的独立性。总计23个条目,每个条目按照同一程度由低到高赋分,分为7个等级,从1～7分进行赋值。统计每个领域可能的最高分数的标准化百分比。详细计算方法见公式1。根据达到一定标准化百分比的领域数量和得分值进行综合判断,最终给出被评价指南的质量级别和相应的推荐强度,将指南划分为3个等级标准,参见表3。
表3 AgreeⅡ评价指南的质量级别与相应的推荐强度[9]
由3名指南评价人员对指南进行独立评价,得分取三名评价员评价分值的均值。本研究运用SPSS 22.0软件计算组内相关系数ICC,用以检验不同评价人员的评价结果是否一致,选择双向随机模型,绝对一致计算类型。当ICC低于0.4时,表明评价员之间存在较差的一致性;当ICC介于0.4到0.75之间(含0.4)时,表明评价一致性一般;当ICC超过0.75(含0.75)时,表明三位评价员的评价结果较为一致,具有较好的可信度[10]。
1.3 数据提取、指南意见整理与总结
最后,对全球范围内西医、中医诊疗指南及专家共识中对于AECOPD的诊断、疾病的评估、疾病治疗的现况水平与所依据的证据情况进行溯源,提取相关数据,梳理指南意见,分析汇总目前AECOPD行业诊疗水平与现状,帮助临床医生快速全面掌握领域内的全球范围诊疗情况,为临床实践提供必要的参考。
2 结果
2.1 检索结果与纳入文献的基本特征
检索后共获得10部指南与专家共识,通过制定好的纳排标准筛选10篇文献。其中,AECOPD诊治中国专家共识(2017年更新版)[11]和AECOPD诊治中国专家共识(2014修订版)[12]为出自同一机构的不同年份更新版本,本研究只纳入最新更新版本“AECOPD诊治中国专家共识(2017年更新版)”。最终,共纳入9篇文献(7篇指南,2篇专家共识):GOLD 2021[13](以下简称GOLD 2021)、美国AAFP指南[14](以下简称美国AAFP)、2021欧洲专家共识[15](以下简称2021欧洲专家共识)、瑞士稳定COPD和COPD急性加重的诊断、预防和治疗指南2018[16](以下简称瑞士指南2018)、欧洲呼吸学会/美国胸科学会指南2017[17](以下简称欧美学会指南2017)、美国胸科医师学院和加拿大胸科学会指南2015[18](以下简称美加学会指南2015)、AECOPD诊治中国专家共识(2017修订版[11])(以下简称AECOPD诊治中国专家共识2017)、慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)[19](以下简称慢阻肺诊治指南2021)、慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南(2018修订版)[20](以下简称慢阻肺中医诊疗指南2018)。
2.2 纳入的AECOPD临床指南与专家共识的方法学质量
对纳入的九部指南与专家共识的方法学进行评价,其中得分最高的领域为“指南的范围和目的”和“指南表达的明晰性”,得分最低的领域为“指南的应用性”和“指南制定的严谨性”。“指南的范围和目的”领域平均分为69%,表现较好的GOLD 2021指南,美国AAFP指南、2021欧洲专家共识。“指南编撰的参与人员”领域平均分50%,表现较好的是美国AAFP指南。“指南制定的严谨性”领域平均分48%,表现较好的是美国AAFP指南、慢阻肺中医诊疗指南(2018版)。“指南表达的明晰性”领域平均分为74%,表现较好的是GOLD 2021指南,美国AAFP指南、欧美学会指南2017,我国学者制定的三篇指南推荐意含糊,不够明确,较难辨别。“指南的应用性”领域平均得分36%,表现较好的是GOLD 2021指南与美国的AAFP指南。“指南编辑的独立性”领域平均得分为58%,表现较好的是欧美学会指南2017。中国有两部西医指南在方法学方面报告均不明确,未报告系统检索证据的方法和推荐意见形成的方法。中医指南和GOLD 2021指南在方法学方面报告较清晰。七篇指南评为B级,来自美国、欧洲、加拿大、中国,其推荐意见可稍作修改后在临床进行推荐。两篇为C级,为两部中国修订的西医指南,其推荐意见需要慎重考虑。三位评价员的ICC值均>0.05,P<0.05,表明评价的一致性较好,详见表4。
表4 纳入的AECOPD指南的方法学质量评价结果
2.3 AECOPD疾病诊断标准
目前公开发布的指南与专家共识发布的AECOPD的诊断标准较为一致。由GOLD科学委员会颁布的“GOLD 2021”指南、瑞士的稳定型COPD和AECOPD的诊断、预防和治疗指南2018[16]、欧洲呼吸学会/美国胸科学会指南2017[17]、美国胸科医师学院和加拿大胸科学会指南2015[18]中对于AECOPD的诊断标准为COPD既往呼吸系统症状出现急性加重(典型临床表现为呼吸困难与咳嗽加剧、咳痰量增多和/或咳痰液呈现脓性表现),超出日常的变异,并需要改变当前药物治疗方案,而且经临床和/或实验室检查后可以排除能够解释这些临床表现突然变化的其他疾病。中华医学会呼吸病学分会颁布的“慢阻肺诊治指南2021”进一步指出伴随症状可为呼吸困难症状加重,同时伴有如发热、咳嗽加重、咳痰量增加、咳出痰液的颜色和(或)黏稠度的改变,可伴有喘息、胸闷等症状,也可出现诸如心悸心慌、失眠多梦、抑郁焦虑、疲乏无力、嗜睡、全身不适,甚或意识不清等症状[19]。
2.4 AECOPD证候诊断标准
目前只有中华中医药学会于2011年颁布了《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》,并于2018年更新[20]。该指南将AECOPD根据不同中医症状及舌象与脉象特点,辨证分型为风寒袭肺证、外寒内饮证、痰热壅肺证、痰浊阻肺证、痰蒙神窍证五个证型,具体内容参见表5。
表5 AECOPD中医辨证分型[20]
2.5 AECOPD的评估
各指南对于疾病的评估都十分关注。AECOPD是既往COPD患者发生症状的急性加重,对于AECOPD的评估多是建立在COPD评估的基础上,因此本研究对于COPD和AECOPD的评估均进行汇总归纳。
“GOLD2021”提出COPD的评估要确定气道受限程度、关注患者健康水平损伤以及未来事件风险,因此对于气道受限程度评估、症状评估、疾病加重风险评估以及合并证评估显得尤为重要。此外,上述指南还建议对于患者的体征、检验检查、疾病急性加重程度、患者运动能力、并发症判断、疾病的治疗情况进行评估,并对于患者后续生存进行预测。关于具体评估内容、评估所用的工具及指标、相关支持证据来源,与来源指南进行梳理分析总结,详见表6。
表6 纳入的AECOPD指南的疾病评估分析
2.6 AECOPD的治疗
2.6.1 西医干预措施 “GOLD2021”提出COPD的治疗原则为尽量减少当前病情恶化的负面影响,并防止后续事件的发展。本研究将上述指南及共识中AECOPD的治疗水平进行分析汇总,关于具体干预措施、改善结局、改善水平、相关支持证据来源与指南来源见详见表7。
通过上述分析归纳发现,目前西医药干预措施种类繁多,但主要以吸入性的支气管扩张剂、不同种类的抗生素、口服和静脉糖皮质激素的使用和氧疗为主,其中糖皮质激素、抗生素、氧疗、选择性磷酸二酯酶-4(phosphodiesterase 4, PDE-4)抑制剂对于AECOPD再发率、死亡率、再入院率、治疗失败率、住院时间、肺功能等结局改善有高等级循证证据支持。β受体激动剂、肝素或低分子肝素、阿片类药物、利尿剂等干预措施尚缺乏高等级循证证据支持。此外,当前在AECOPD领域仍旧面临以下亟待解决的临床问题:①减少病情恶化的负面影响,防止后续不良事件以及并发症的发展;②降低急性加重发生风险;③降低患者死亡率;④降低患者并发症发生率;⑤减少抗生素使用(大量使用抗生素也会导致一些明显的副作用,损伤肝肾功能、极容易导致双重感染、出现耐药菌株等[47-48]);⑥减少糖皮质激素使用(长时间使用糖皮质激素是COPD死亡率升高的一个独立危险因素[49])。
2.6.2中医干预措施
本研究对现有的AECOPD的中医药临床指南《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》[20,50]进行分析,发现指南中对于AECOPD的中医药干预措施的相关支撑证据等级较低,为GRADE分级系统中的C级或D级(GRADE分级系统[51-52]见表8)。本研究将干预方药进行摘录,见表9。由于相关干预措施支撑证据等级较低,因此临床实践中应慎重考虑应用。
表8 GRADE分级中证据质量的确定性及其解释
表9 AECOPD中医临床干预方药摘录
3 讨论与展望
AGREEⅡ评价结果显示7篇指南与共识(来自美国、欧洲、加拿大、中国、瑞士等)的质量等级被评为B级,结果可被推荐,2篇指南与共识(来自中国)被评为C级,对于其推荐意见应谨慎应用。纳入的指南均清晰地描述了该指南制定的目的、指南所涵盖的具体医疗卫生问题以及该指南的相应适用人群。当前指南制定编撰的参与人员较为单一,尤其缺少如社区医生等基层工作者、循证医学或方法学专家与相关临床学科的临床专家参与,也缺少对于患者意愿采集和卫生政策制订者的意见收集,未明确规定指南的试用者。检索到的指南普遍缺乏系统性检索,选择证据的标准阐述不明确,指南的推荐意见中未充分指出不同干预措施或者干预方案的优缺点比较,也缺少干预措施潜在的不良反应报告和卫生经济学效益评估报告,推荐意见和支持证据之间联系不明确,指南更新过程提供不全。尤其需要注意,我国学者制定的三篇指南推荐意见含糊不够明确,较难辨别。除美国AAFP以外,其他指南都没有很清楚地描述是否有以及有哪些能够促进或者阻碍该指南进行临床应用的具体因素,也未报告如何促进指南进行临床应用的具体建议,是否有或者有哪些相应的配套工具。除了GOLD指南,其他指南都没有很好地考虑应用推荐建议时有哪些潜在的涉及资源投入等卫生经济学问题。AECOPD诊治中国专家共识和慢阻性肺诊治指南2021均没有明确指出指南制定的经费提供方的观点对指南内容是否有影响以及有哪些影响,也没有报告是否记录或者考虑指南制定小组的成员间是否有以及有哪些潜在的利益冲突。只有美国AAFP指南考虑到指南应用的目标人群,即患者群与公众意愿和价值观选择。中国有两部西医指南在方法学方面报告均不明确,未报告系统检索证据的方法和推荐意见形成的方法。国际国内权威指南对于目标人群(即AECOPD患者)的观点和选择普遍关注较少,各个指南在制定的严谨性、指南制定的应用性领域、指南编撰的独立性等领域的方法学质量仍有待提高。
目前对于AECOPD的诊断标准,国际国内权威指南基本一致,均以症状改变为主,并排除可能导致类似症状的其他疾病。AECOPD的治疗当前更多关注减少病情恶化的负面影响,防止后续不良事件以及并发症的发展等以患者为中心的结局的改善,同时减少抗生素和糖皮质激素的使用这一目标也越来越引起重视。AECOPD的临床治疗方案,目前西医药干预措施种类繁多,包括吸入性的支气管扩张剂、不同种类的抗生素、口服和静脉糖皮质激素的使用、氧疗、PDE-4抑制剂、肝素或低分子肝素、阿片类药物、利尿剂、抗氧化剂和黏溶解剂、疫苗等。其中抗生素、口服和静脉糖皮质激素的使用、氧疗、PDE-4抑制剂对于AECOPD再发率、死亡率、治疗失败率、住院时间、肺功能等结局改善有高等级循证证据支持。中医药干预措施注重辨证分型治疗,根据不同的证候给予不同的中草药复方或者中成药干预措施,虽有关于中医药干预COPD的效应机制研究[53],但相关干预措施尚缺少高等级(A、B级别)临床研究提供证据支撑。
对于目前缺少高等级循证证据支撑的西医干预措施如β受体激动剂、肝素或低分子肝素、阿片类药物、利尿剂以及中医药干预措施,建议业界学者今后开展更大样本量、双盲、高质量的临床随机对照试验,并应围绕以患者为中心的结局(如死亡率、不良事件发生率、疾病并发症发生率、患者生存质量改善等)获取更高质量的证据。此外,呼吁领域内学者在未来可以围绕以下亟待解决的临床问题开展研究以获取相应干预措施的证据:①减少病情恶化的负面影响,防止后续不良事件以及并发症的发展;②降低急性加重发生风险;③降低患者死亡率;④降低患者并发症发生率;⑤减少抗生素使用;⑥减少糖皮质激素使用,从而进一步提升AECOPD临床的临床治疗水平,指导临床实践。在未来指南的更新及制定过程,行业学者应更加注重方法学的严谨,以及指南的应用性、独立性的提升,规范报告指南制定流程,更多关注目标人群(即患者)与公众的价值观和意愿。
本研究着重于全球范围内公开发表的指南的质量评估、指南推荐意见的梳理和汇总以及指南中推荐意见的证据溯源,并未对所溯源的证据的质量进行再次评价,在未来的研究中,可对溯源的证据进行质量评价以获取更加全面的证据质量和更加细致的推荐意见。
