倪 琰,郭晓冬,王静霞,孟唤男
(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437)
2020年全球癌症数据统计,全球胰腺癌新发病例数为495 773例,占第14位,新发死亡病例数466 003例,占第7位[1],全球的胰腺癌发病率和死亡率都呈现上升趋势[2],我国胰腺癌5年生存率仅为7.2%[3],西医治疗多以FOLFIRINOX、AG、GS等化疗方案为主,免疫、靶向治疗仍在探索中[4],而我国传统医学在临床上应用较广,具有可挖掘性,本文就胰腺癌的中医治疗稍加概述。
1 胰腺癌的病因
1.1 饮食失调伤脾,影响水谷运化
胰腺癌发病与伤食有关,饮食损伤脾胃,本虚为先,脾失运化,又致伤食,伤食既是因也是果。湿浊内生,湿从热化,脾升胃降,中焦气机失调,气滞瘀阻,湿热瘀毒胶结而致发病[5-6]。
慢性胰腺炎患者发展为胰腺癌的风险较高[7]。慢性胰腺炎患者本身存在脾气亏损,长期的水湿运化失常,致湿浊内生,湿从热化,更易与瘀毒搏结,积聚不散而发病[8]。
1.2 七情郁结伤肝,影响全身气机
朱丹溪言“气血冲和,万病不生,一有怫郁,诸病生焉,故人身诸病多生于郁”[9]。肝性急而动,郁滞日久则化火,又肝气郁结,气机失常,失于疏泄,影响脾胃升降功能,脾失于运化,水湿内生,与肝火相搏,湿热蕴结于胰腺,而成瘤。另气机失常,气血津液留滞,致痰浊瘀血等病理产物生成,痰瘀胶结胰腺,发为胰腺癌[6,10-11]。
2 胰腺癌的病机
2.1 胰腺癌的病位分析
中医对于胰腺最早的认知基于解剖,《难经》记载“脾重二斤三两,扁广三寸,长五寸,有散膏半斤”[12],花永强认为此处所提到的“散膏”指的就是胰腺,作为脾脏的一部分被认知[13-14],至汉代,《华佗玄门脉决内照图》中提到脾位于左上腹,呈类圆状,明代赵献可《医贯·内经十二官论》中,描述脾“其色如马肝赤紫,其形如刀镰”[15],清代王清任根据自己亲身解剖经历,《医林改错》中述“脾中有一管,体象玲珑,易于出水,故名珑管”[16],绘脾图,所述所绘极似西医的胰腺,至此,中医对于胰腺和脾脏的认知仍是混杂的。直至清朝末期,受到近现代解剖学的影响,才逐渐将胰腺和脾脏分开,意识到甜肉、膵应作为单独脏器认知,并命门为胰腺,但后面在翻译过程中,却将中医脾直接翻译成了西医学的脾脏“spleen”,彻底忽视了中医脾中还包含的散膏、甜肉、膵。久之,对于中医脾的理解,西医胰腺的理解,学习过程中不难发现无法对应,但能认识到中医脾的生理特性、生理功能、系统联系等方面都与西医胰腺的生理功能相关,在临床胰腺的相关治疗中,也发现症状与脾病相似,且往往以脾论治能事半功倍。故不难理解,胰腺癌的病位“虽在胰,但实属脾”[5,17-18]。对数据库进行胰腺癌相关文献检索,并进行数据挖掘后,发现胰腺癌病位证素以脾多见[19],使用的中药中归经最多见的也是脾经[17]。
2.2 胰腺癌的病性
2.2.1 本虚-气虚 胰腺癌发病最根本的内因是脾气虚[20],临床也多见脾气虚的表现,如乏力、纳差、腹胀等[21-22]。对胰腺癌患者进行分析,发现占比最多的证型是气虚证,达78%[23],针对病例的回顾性分析也发现胰腺癌的正虚主要以气虚为主[24],进一步研究发现,气虚证中,又以脾气虚证最为多见[25]。针对肿瘤部位和分期发现,胰头癌和Ⅱ期胰腺癌患者中气虚证占比呈优势,而在胰体尾癌,Ⅳ期胰腺癌患者中气滞证较之稍多见[23],中医对于气虚证候有明显的改善作用[23]。针对胰腺癌的治法和用药进行数据挖掘,发现治法以益气扶正固本为主,代表方剂为六君子汤,核心的药对为白术-茯苓、党参-茯苓,核心的药组有党参-白术-茯苓、黄芪-茯苓-白术,也皆是以益气为主[17]。
2.2.2 标实
2.2.2.1 湿 胰腺癌患者有湿阻的表现,且常伴脾虚,脾虚运化失常而内生湿邪[21-22],胰腺癌中医相关文献分析结果显示,病理因素中以湿最为多见[19],中虚湿阻尤其多见于晚期胰腺癌患者[18]。湿也可从热化,或与肝火相互搏结,而致湿热,蕴结胰腺发病[26]。
2.2.2.2 热
早中期胰腺癌多有热毒的表现[18,21],且常与湿胶着发病,在小鼠胰腺原位移植瘤模型中,发现清热化湿的中药能明显减轻肿瘤的重量[27],说明在早期胰腺癌中,湿热互结之邪多见[27]。
2.2.2.3 气滞
胰腺癌患者的临床表现有气机阻滞的症状[22],在证候分析中,同样发现气滞证多见,且仅次于气虚证,在胰体尾癌[28]、Ⅳ期胰腺癌患者中,气滞证是最多见的证型[23],胰腺癌患者早期辨证多辨为肝气郁滞型[18]。研究发现,中药治疗前后,肝气郁滞兼脾虚的证候积分差异具有明显的统计学意义[20]。
2.2.2.4 痰
胰腺癌患者多见痰瘀等病理表现[20],一项病例回顾性分析中,对病性进行聚类分析后发现,最多见的是痰、瘀[24]。
2.2.2.5 瘀血
一项胰腺癌文献检索分析发现病性证素中最多见的是瘀血[17],对胰腺癌中医证候进行分层诊断回顾性分析,发现血瘀证中以脾血瘀证最为多见,占84.3%[25]。郁仁存教授在辩证过程中,则认为血瘀证多见于中晚期胰腺癌患者[18]。
2.2.2.6 癌毒
类比吴有性所提出的外源性致病因素“天地间别有一种异气,杂气”,韩尽斌教授提出了内源性致病因素,例如突变的基因等,中医病名为“癌气”,即人体内生之杂气[29]。平素,杂气受人体内正气制约,一旦正气虚弱,或其他诱因影响,正气无法制约癌气,癌气变逆则生为癌毒[29]。胰腺癌,被认为是脾胃本虚,又受癌毒侵犯而发病[30]。
2.3 胰腺癌病因病机总结
总之,气郁伤肝,气机阻滞影响脾的输布,肝脾失调,气血津液运行失常,饮食失调、慢性炎症损伤等又可伤脾,影响水谷运化,水湿痰浊瘀血一系列病理产物生成,又气郁湿浊日久化火,相互胶结,终致湿热痰瘀互结于中医脾,即胰腺,发为瘤。脾胃为后天之本,受损后气血生化乏源,正气亏损,无法制约癌气,变逆为癌毒,侵犯本就虚损的胰腺,进一步发展为胰腺癌。
胰腺癌病位在脾,与肝相关,病机概括为本虚标实,虚实夹杂[25],以脾虚为本,又兼气滞,内生湿、热、痰、瘀血[19,21-22],复受癌毒侵犯为标[30]。
3 胰腺癌的治则治法
精气为实,水谷为满。胰腺分泌的胰液,是帮助消化水谷的物质,更偏向于精气,而非水谷,故胰腺本身的生理功能更符合五脏“满而不能实”的特点,重在强调精气的充沛,从“脏病多虚”“五脏宜补”的角度,进一步佐证了针对胰腺的疾病,应以补虚健脾为本。
除此之外,在胰腺癌的治疗过程中应注重疾病本身的病理特点,胰腺的占位容易阻塞胰液的排泄,故以通为主[31],胰腺的功能需建立在胰管通畅的基础上[30]。胰液疏泄的出路与胆总管同开口于十二指肠壶腹部,有赖于肝主疏泄的功能,肝气郁结本身又可影响胰腺癌的发生,故治胰与调肝并行,胡淑全教授依此提出了“胰腺畅通则生,不通则死,通胰必调肝”的治疗观点[31]。基于中医传承计算平台数据分析显示,治疗胰腺癌的常用中药主归脾、肝经[32],佐证了肝脾同调的治疗原则。
结合病因病机分析,胰腺癌的基本治则应以补虚健脾为本,酌情辅以理气、祛湿、清热、化痰、散瘀、外祛癌毒,同时不忘与调肝并行。
4 胰腺癌相关治疗
4.1 中医方剂内服法
4.1.1 大柴胡汤 国医大师徐经世拟定治疗胰腺癌的基本方药为大柴胡汤加减,其中熟大黄苦寒泻热,不但能活血化瘀、清热解毒,还具有苦降通泄之功,与胰腺癌“以通为主”的病理特性相呼应,为本病用药之关键[10]。
4.1.2 小柴胡汤 胡淑全教授认为胰腺作为内分泌脏器,具有内外分泌的特殊性,外分泌疏泄胰液(胰蛋白酶等)通于腑为表,内分泌产生胰液(胰岛素等)通于脏为里,胰腺癌病变既非全在表,也未全入里,介乎胰腺内外、表里之间,与中医的柴胡汤证有相似之处,故提出胰腺癌病变应首选小柴胡汤[31]。
4.1.3 清胰化积方 刘鲁明教授认为胰腺癌的基本病机为“湿热蕴结”,并以此创立清胰化积方作为胰腺癌的基本方,该方主要由白花蛇舌草、半枝莲、蛇六谷、绞股蓝、白豆蔻组成[6]。清胰化积方可延长中位生存期,增加一年、三年生存率[33]。在胰腺癌术后人群中,发现服中药≥3个月对长期生存具有重要价值[26]。与放化疗具有协同作用,可延长患者生存期,改善临床受益率,且不增加放化疗的不良反应[26]。体内实验证明清胰化积方可抑制胰腺癌细胞的增殖和胰腺癌干细胞的自我更新,抑制Ski/TGF/Smads和Sonic Hedgehog信号通路,抑制Ski mRNA表达,对Ski高表达的人群治疗效果更好[26]。
4.1.4 柴芍六君子汤 柴芍六君子汤联合化疗可改善肝郁脾虚型中晚期胰腺癌患者的临床症状,减轻化疗的毒副反应,并降低CA199的表达水平[34]。
4.1.5 赵氏微调3号方 赵氏微调3号方由江苏省着名中医肿瘤专家赵景芳主任医师所创所创,主要由党参、白术、茯苓、山药、薏苡仁、半夏、苏梗等理气消积、清热化湿的药物组成,单用此方治疗胰腺癌患者21例,症状改善率57%,RECIST评估为SD占81%,中位生存时间8个月[35]。
4.2 中医选穴外治法
4.2.1 穴位敷贴
4.2.1.1 改善癌痛 疼痛散外敷可以减少爆发痛时使用的止痛药物剂量[36],由小茴香、川乌、白芷、胆南星、金银花组成,以温阳行气,清热化痰为主,选取神阙、阳陵泉、涌泉、阿是穴补益元气,疏肝行气以止痛。
安痛方超微颗粒[37]、癌痛灵贴膏[38],能延长止痛药物的止痛时间,两方同样含有乳香、没药、血竭、冰片等行气活血药物,但安痛方超微颗粒中含有附子、小茴香、干姜等温中散寒药物,选取阿是穴敷贴[37];癌痛灵贴膏则含有山慈菇、土鳖虫、黄药子、重楼以清热消肿散结,延胡索行肝气活血以止痛[38],重视肝、脾经,选取脾俞、章门、胰腺穴、阿是穴敷贴[38]。消症膏可缓解晚期胰腺癌患者的疼痛程度[39],联合中药微调3号方口服可延长生存期[40]。
4.2.1.2 预防术后胃瘫
腹部局部为“寒证”的患者,术后早期应用“胃瘫外敷方”可以有效减少术后胃瘫的发生[41]。由木香、丁香、枳壳、厚朴、干姜、肉桂等温阳行气药物组成,配以黄酒、生姜等,制成药饼,贴于中脘和神阙,温补中阳。
4.2.2 针刺 针刺三焦俞、阳陵泉、足三里、神门、胰俞可改善胰腺癌患者疼痛,失眠[42]。
4.2.3 电针 在晚期胰腺癌患者中,电针足三里、内关、三阴交、合谷、脾俞、肾俞治疗癌性疼痛,具有增效减量的效果[43]。随机对照实验发现,电针两侧T8～12夹脊穴可以有效改善胰腺癌患者的疼痛,且这种改善呈持续性[44-45]。
4.2.4 经皮神经电刺激 经皮神经电刺激可改善胰腺癌患者疼痛,减少止痛药的用量[46],穴位选取胰俞、肝俞、胆俞、脾俞、胃俞、中脘、期门、阿是穴。
4.2.5 耳穴压丸 局部取穴,耳中(膈)、神门,耳穴压丸治疗晚期胰腺癌患者的呃逆,有效率达88.5%[47]。
4.2.6 灸法 动物实验发现,灸大椎穴可以抑制胰腺癌裸鼠的肿瘤生长,并抑制ki67的表达,促进DPC4表达[48]。胰腺癌患者中,麝香灸可以促进外周血中NK、干扰素(Interferon, IFN)γ、CD3+T、CD4+T、CD8+T水平,抑制前列腺素E2、5-羟色胺,缓解患者疼痛及抑郁情绪[49-50]。
4.3 中医静脉注射制剂的应用研究
4.3.1 康莱特注射液 康莱特注射液是从薏苡仁中提取的薏苡仁油,可显着延长晚期胰腺癌患者的中位生存期,改善癌痛,有助于体重增加[51-52],促进外周血中CD3、CD4、CD4/CD8、NK的升高,调节免疫力[53]。脾虚气滞型胰腺癌患者,无进展生存时间(progression-free survival, PFS)显着延长[54]。
体外实验发现,康莱特注射液可以抑制人胰腺癌细胞的生长,促进细胞凋亡,具有明显的时间剂量依赖性[55],可抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子[56]、B淋巴细胞瘤(B-cell lymphoma, Bcl)-2[57-58]蛋白的表达,促进P53[58]、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase)-3[57]蛋白的表达。
动物实验表明,康莱特注射液可促进人胰腺癌细胞的凋亡,抑制VEGF、BCL-2表达[59]。
4.3.2 复方苦参注射液 复方苦参注射液可有效延长局部晚期胰腺癌患者的中位生存期[60],抑制肿瘤生长[61],减轻放化疗的不良反应[62-64],降低癌胚抗原(carcinogenic embryonic antigen, CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 199, CA199)[65],缓解胰腺癌患者的癌性疼痛[66]。
4.3.3 参芪扶正注射液 参芪扶正注射液对于晚期胰腺癌患者的中性粒减少和恶心呕吐等胃肠反应具有预防作用[67],在老年(年龄≥60岁)胰腺癌患者中,参芪扶正注射液在一定程度上具有改善癌痛的效果[68]。
体外实验发现,参芪扶正注射液对胰腺癌细胞具有抑制增殖、抑制迁移、促进凋亡的作用,在蛋白表达方面,促进caspase-9蛋白的表达,抑制Bcl-2蛋白的表达[69]。
体外实验发现,参芪扶正注射液可以抑制胰腺癌细胞增殖[70],在一定程度上逆转人胰腺癌5-氟尿嘧啶耐药细胞株Patu8988/5-Fu的耐药性[71],促进miR-29b mRNA[70]、Bax[71]表达,抑制多药耐药蛋白P糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)[71]、Bcl-2[70]的表达。
4.3.4 榄香烯注射液 榄香烯注射液可以延长晚期胰腺癌患者的生存期,改善化疗不良反应,外周血中CD8+T细胞升高,CD4+/CD8+比值下降[72]。
体外实验发现,榄香烯注射液抑制胰腺癌细胞增殖,促进细胞凋亡[73],促进caspase-3、caspase-8、caspase-9、Fas、FasL、细胞色素(cytochrome, Cyt)C、细胞凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor, AIF)的表达[73],抑制Bcl-2表达[74]。
动物实验发现,榄香烯注射液促进P53的表达,抑制Bcl-2的表达[75],协同树突状细胞(dendritic cells, DC)疫苗时,可抑制肿瘤的生长,并显着延长小鼠的生存期[76]。
4.3.5 其他 HIFU联合鸦胆子油乳注射液可以有效延长晚期胰腺癌患者的生存期[77]。
在晚期胰腺癌患者中,康艾注射液联合化疗,可以起到增效减毒的作用,抑制肿瘤生长,改善患者卡氏评分,改善化疗引起的三系减少的副反应[78-80]。艾迪注射液可抑制中晚期胰腺癌患者的肿瘤生长[81]。接受参麦注射液治疗的晚期胰腺癌患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均升高,白介素(interleukin, IL)-10、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、TNF-γ均升高[82]。
4.4 其他疗法
三氧化二砷被证明能够抑制胰腺癌干细胞的活性,可能靶点为Sonic Hedgehog信号通路中的Gli蛋白,但体内实验证明单药并不能抑制增殖,且毒副作用较大[29]。根据《神农本草经》关于含铜矿物药的记载,韩尽斌教授合成了一价铜配合物DDTC-Cu(I),是一种蛋白酶体活性抑制剂,体内外实验均证实其可以有效抑制胰腺癌细胞的增殖[29]。
5 问题与展望
中医方剂内服,中医选穴外治,中医静脉注射制剂,在药物、穴位的选取上,与胰腺癌的基本治则相符。临床应用选方时,需因人因时因地,随病辨证,随证治之,用药选穴往往不同,且不同产地的药物药效具有一定的差异性,故中药方剂口服、中医选穴外治法较难进行严格的临床研究,缺乏大样本、多中心的随机对照研究,致循证医学证据不足,较难进一步推广。体内外实验所研究的靶点大多具有孤立性,没有针对机制通路进行进一步探索,研究方向大多仅着眼于细胞凋亡、血管生成的方面。
目前临床及基础研究中仍存在部分不足,因此提出一些建议,临床研究中千人千方,可以将经验性用药,转变为以基本方加减为代表方进行临床研究。基本治则若理解为“道”,经验用方是“道”的各家理解及临床应用,建立一基本方作为“道”的具象化阐释的代表,研究基本方的临床有效性,即提供“道”的准确性的临床验证证据。考虑到个体差异及疾病作用于个体的差异,也可以基本方加减给药。同种药物之间因产地等产生的药效差异性,可以以不同溶剂将药物有效成分溶解出,将基本方制备成中成药,具有推广性、便捷性,并进一步扩大临床研究的样本量,提供大样本。多中心的高等级临床应用证据。在基础研究方面,一是拓深研究对象,将孤立的靶点研究,串连出机制通路;二是拓宽研究方向,如基因组学方面,检测非编码RNA表达水平、抑癌基因甲基化水平等,肿瘤代谢及微环境方面,研究瓦博格效应、肿瘤相关成纤维细胞等;三是将相似功效的有效药物从分子角度阐明共通性,一定程度上解释符合治则的中药具有共同疗效的原因;以期为中医治疗胰腺癌提供更多的理论基础,以促进中医治疗胰腺癌的进一步临床应用。
