谢王踢，吉喆，江萍，王俊杰#，沈二栋
1岳阳市一人民医院肿瘤科，湖南 岳阳414000
2北京大学第三医院肿瘤放疗科，北京1001910
宫颈癌发病率位居全球女性恶性肿瘤的第3位，每年全球新发宫颈癌病例56.9万，病死31.1万[1-2]。手术治疗和放化疗是初诊宫颈癌的主要治疗手段[3]，复发或转移性宫颈癌一线治疗包括以顺铂为基础的联合方案（顺铂+紫杉醇+贝伐珠单抗、顺铂+紫杉醇）和局部姑息放疗等，但多数患者接受上述化疗方案一线治疗后9个月内可出现疾病进展[4-6]。提高复发或转移性宫颈癌患者的治疗效果，延长患者的生存期并缓解患者痛苦，是临床亟待解决的难题之一。近年来，125I粒子植入治疗技术迅速发展，其有效性和安全性已通过大量临床研究证实，且因其具有治疗时间短、创伤小、局部控制率高和并发症少等优势，为复发性宫颈癌的治疗提供了新方向，可有效延长复发性宫颈癌患者的生存期，但也存在着一些不足。本文就125I粒子植入治疗复发性宫颈癌的研究进展作一综述。
1 复发性宫颈癌的治疗现状
经过标准的根治性手术治疗或放化疗后，仍有20%～40%的宫颈癌患者会出现局部复发或远处转移[7-8]。目前，复发性宫颈癌主要采用个体化治疗，即根据患者年龄、复发或转移部位、合并症、体力状态评分等情况而制订的综合治疗方案。复发性宫颈癌一线治疗主要包括化疗、局部姑息放疗和靶向治疗等，其中化疗后患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）约为9个月[6]。局部姑息放疗主要应用于寡转移灶或骨转移的宫颈癌患者，多数局部姑息再程放疗患者，因为既往正常组织放疗耐受剂量未恢复而不能给予足够的放疗剂量，传统放化疗的疗效欠佳且不良反应明显，患者的耐受性和生活质量均较差[9-11]。此外，贝伐珠单抗、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼等抗血管生成药物是复发性宫颈癌靶向治疗的主要药物[12]。但目前仅有贝伐珠单抗被推荐用于复发或转移性宫颈癌的一线治疗，治疗后患者中位PFS约为12个月，临床疗效稍高于单纯化疗，但贝伐珠单抗一线治疗易引起蛋白尿、出血、高血压、血栓栓塞等严重不良反应[4]。目前，尚没有复发性宫颈癌标准的二线治疗方案，免疫治疗和微创治疗逐渐成为研究的热点。KEYNOTE-028试验[13]和KEYNOTE-158试验[14]均显示，派姆单抗二线治疗晚期宫颈癌临床缓解率达14.3%，但治疗有效的患者仍未达到中位总生存期（overall survival，OS）。2018年，美国食品药品管理局（FDA）批准派姆单抗用于二线治疗表达程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）的晚期宫颈癌患者。此外，免疫治疗也是复发性宫颈癌的主要治疗方法，但由于价格昂贵，极大地限制了其临床应用。消融术是复发性宫颈癌主要的微创治疗方法，但由于复发性宫颈癌患者的复发或转移灶靠近盆腔肠管、血管、空腔脏器等解剖位置，超声或计算机断层扫描（CT）引导下微波/射频消融术常存在反复穿刺、消融范围过大或不够、操作时间过长等问题，临床疗效和安全性均不甚理想[15]。
2 125 I粒子植入治疗复发性宫颈癌
放射性粒子植入治疗技术最早于20世纪初用于前列腺癌的治疗[16]。经过近百年的发展，2002年，王俊杰教授将CT引导、3D打印模板引入粒子植入治疗，从而使粒子植入治疗迅速在临床推广，目前已形成了包括CT精确定位、治疗计划、验证系统和防护措施等的标准流程和治疗共识，临床疗效较好[17-22]。
近年来，125I粒子植入治疗逐步应用于复发性宫颈癌的治疗，但关于其临床疗效和不良反应的报道较少。随着CT技术的发展，手术医师可以在术前、术中动态地观察针道与正常组织和肿瘤组织的关系。三维治疗计划系统可以定量制订并观察三维空间上正常组织和肿瘤组织所分布的照射剂量，保证靶区的高度适形性，保证肿瘤组织受到计划内处方剂量的照射，同时保证正常组织的照射剂量在可耐受的照射剂量范围内。3D打印模板进一步提高了粒子植入治疗的定位、进针的精确度，降低了误差和穿刺风险[22]。
严格125I粒子植入治疗的适应证和禁忌证是治疗复发性宫颈癌的前提。具体的适应证包括以下3个方面：①手术后或放化疗后复发的宫颈癌患者；②复发肿瘤直径≤5 cm；③复发性质为外周型。具体的禁忌证包括以下3个方面：①一般情况较差或合并严重内科疾病，难以耐受微创手术；②凝血功能较差，有出血倾向；③复发肿瘤侵及直肠和膀胱，并形成了瘘道[22]。王敏等[23]在超声引导下对34例复发性宫颈癌患者行125I粒子植入治疗，肿瘤周边匹配剂量（matched peripheral dose，MPD）为140～160 Gy，结果显示，总有效率为70%，疼痛患者的术后疼痛程度均明显减轻，部分患者疼痛消失，未见明显膀胱、肠道、输尿管损伤等并发症。王军业等[24]在CT引导下对16例复发性宫颈癌患者行125I粒子植入治疗，MPD为110～160 Gy，结果显示，总有效率为60%，治疗后第1、2年的局部控制率分别为29.4%、14.7%，总生存率分别为47.1%、29.4%；中位局部控制时间为6个月，中位OS为12个月；术后1例患者出现了坐骨神经损伤，所有患者均未发生严重的肠道及阴道并发症。Han等[25]在CT引导下对17例复发性宫颈癌患者行125I粒子植入治疗，MPD为145 Gy，结果显示，总有效率为58.0%，1年生存率约为18.3%，术后2例患者出现了坐骨神经损伤症状，但未见其他严重并发症。底学敏等[26]在CT引导下对10例宫颈癌放疗后复发腹膜后淋巴结转移患者行125I粒子植入治疗，术后验证剂量D90为36～110 Gy，总有效率为58.3%，6个月和12个月生存率分别为66.7%和58.3%，中位OS为12.1个月，未见手术部位大出血、肠道感染、骨髓抑制等粒子植入相关的严重并发症。由此可见，125I粒子植入治疗复发性宫颈癌具有操作时间短、疗效确切、创伤性小、并发症少、患者耐受性好等优点，可能成为多程治疗仍无法控制的复发性宫颈癌的有效治疗手段之一。
2017年，《CT引导放射性125I粒子组织间永久植入治疗肿瘤专家共识》[27]推荐，125I粒子植入治疗复发性宫颈癌的处方剂量为130～150 Gy，粒子活度为0.6～0.7 mCi（22.2～25.9 MBq），术前行肠道准备，口服肠道、膀胱充盈对比剂及阴道放置OB栓，合并肾盂积水的患者术前先处理积水。对于正常组织接受的处方剂量，应仔细考虑两次叠加剂量及再次放疗损伤的问题。进针途径与脊髓、肠管、血管和坐骨神经应保持0.5～1.0 cm的距离，以保证安全，同时有利于控制粒子活度。对于肿瘤侵及输尿管、直肠、膀胱、阴道残端、尿道的患者，制订治疗方案时更应慎重[28]。
3 125 I粒子植入治疗与其他方法联合治疗复发性宫颈癌
近年来，随着125I粒子植入治疗并发症少且临床疗效较好，应用前景广阔，逐渐成为恶性肿瘤的综合治疗方法之一，但受脊髓、血管、气管、食管和神经等放疗危及器官等因素的限制，常需要与化疗、外放疗和热疗等其他治疗方法联合治疗复发性宫颈癌。
3.1 125 I粒子植入治疗联合化疗
彭小星[29]对30例复发性宫颈癌患者行化疗联合125I粒子植入治疗，结果显示，单纯化疗组（单纯接受丝裂霉素+长春地辛+顺铂化疗）患者的1、2和3年生存率分别为50.0%、33.3%和23.3%，均低于联合组（接受化疗联合125I粒子植入治疗）患者的63.3%、43.3%和36.7%；此外，联合组患者的生活质量评分也明显优于单纯化疗组。郑丹等[30]对49例宫颈癌放化疗后照射野内或照射野边缘复发患者行125I粒子植入治疗，其中联合组患者（n=20）接受顺铂+紫杉醇（TP方案）联合125I粒子植入治疗，单纯化疗组患者（n=29）单纯接受TP方案化疗，结果显示，联合组患者的总有效率明显高于单纯化疗组（85.0%vs17.2%）；在复发肿瘤直径＜3 cm的患者中，联合组患者的中位OS明显长于单纯化疗组（24个月vs11个月），在复发肿瘤直径≥3 cm的患者中，联合组患者的中位OS也明显长于单纯化疗组（16.7个月vs8.7个月）；治疗后2个月，联合组患者的疼痛程度明显低于本组治疗前和单纯化疗组患者。表明化疗联合125I粒子植入治疗安全有效，可明显提高患者的生活质量，缓解患者的疼痛程度。
3.2 125 I粒子植入治疗联合外放疗
韩玉等[31]报道了1例接受外放疗+唑来膦酸+125I粒子植入治疗的宫颈癌腰椎转移患者，治疗后患者腰背部疼痛明显缓解，可停用奥施康定，且能自由活动，治疗后无骨相关不良反应，疗效确切。Feng等[32]报道了1例行调强适形放疗联合125I粒子植入治疗的阴道残端复发的宫颈癌患者，结果显示，患者的PFS达到33个月，未见严重并发症。表明125I粒子植入治疗可作为复发性宫颈癌的补充治疗，是综合治疗原发性宫颈癌的可靠手段之一。
3.3 125 I粒子植入治疗联合热疗
邹佳华等[33]报道了52例行高频热疗联合125I粒子植入治疗的复发性宫颈癌患者，结果显示，治疗后2个月，联合组（接受125I粒子植入治疗联合高频热疗治疗）患者的总有效率高于单纯治疗组（单纯接受125I粒子植入治疗）（96.2%vs73.1%），疼痛缓解率也高于单纯治疗组（88.2%vs38.9%），主要不良反应为皮肤轻度烧伤、术后伤口渗血、穿刺点疼痛等，均为可耐受的1～2级不良反应，且均未出现坐骨神经损伤、皮肤溃疡、肠穿孔和直肠阴道瘘等严重并发症。
125I粒子植入治疗与其他方法联合治疗复发性宫颈癌具有疗效确切、不良反应小等优点，但125I粒子植入治疗作为恶性肿瘤局部治疗方法之一，如何安排其与全身化疗或靶向免疫治疗的顺序，确定与局部外放疗再程放疗的叠加剂量，控制局部热疗时间及温度等均需要进一步研究，建成一套标准的流程或达成共识以供临床参考。
4 小结与展望
125I粒子植入治疗可明显提高复发性宫颈癌患者的临床缓解率，延长生存期，缓解疼痛并改善生活质量，有望成为复发性宫颈癌患者综合治疗的选择之一。
