马钰，陈岩，咸峰，余佳

1上海长征医院麻醉科，上海200003

2常州市第一人民医院麻醉科，江苏 常州2130000

癌性疼痛是晚期癌症患者常见症状之一，发生率高达50%，也是造成晚期癌症患者痛苦及生活质量降低的主要原因[1]。吗啡是治疗癌性疼痛的一线用药，口服与静脉给药患者耐受性较差，不良反应严重。鞘内注射可直接结合脊髓内μ受体发挥持续镇痛作用，但应用大剂量的吗啡可诱发恶心呕吐、瘙痒等并发症[2]。右美托咪定为新型高选择性α2受体激动剂，具有半衰期短、镇痛效果好的特点[3]。相关研究表明，鞘内注射右美托咪定联合吗啡的镇痛效果值得肯定[4-5]，但具体作用机制尚不明确。本文采取随机对照研究的方法，探讨鞘内注射右美托咪定联合吗啡对晚期癌症患者癌性疼痛及血清炎性因子的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2015年1月至2016年12月上海长征医院收治的96例晚期癌症患者。纳入标准：①均为晚期癌症患者（TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期），拟行鞘内镇痛治疗；②每24小时口服吗啡的剂量＞200 mg，视觉模拟疼痛评分（visual analogue scale，VAS）[6]≥4分；③患者及家属对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：①有凝血功能障碍；②合并Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞；③对本研究所用药物过敏。96例患者中，男65例，女31例；年龄为40～72岁，平均年龄为（55.9±6.5）岁；癌症类型：胃癌28例，肺癌24例，乳腺癌22例，直肠癌15例，胰腺癌7例；疼痛部位：胸部43例，腹部33例，盆腔20例。采用随机数字表法将96例患者随机分为对照组48例和观察组48例，对照组患者接受鞘内注射吗啡镇痛治疗，观察组患者接受鞘内注射右美托咪定联合吗啡镇痛治疗。两组患者的年龄、性别、癌症类型、疼痛部位比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组晚期癌症患者的基线特征

1.2 鞘内注射方法

选择Gelsite输注系统（购自德国B.Braun公司）进行鞘内注射，使用Tuohy穿刺针于T11～L4棘突间隙穿刺，置入导管，埋入输液壶，连接患者自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA）电子泵（持续剂量为每小时0.1 ml，每次0.5 ml，锁定时间5 min，每小时上限设定：鞘内注射剂量为术前口服吗啡剂量的1/300；PCA电子泵购自江苏人先医疗科技有限公司）。对照组患者给予鞘内注射吗啡0.4 mg/ml，观察组患者给予右美托咪定联合吗啡鞘内注射（1 μg/ml右美托咪定与0.4mg/ml吗啡的混合液）。

1.3 观察指标

1.3.1 吗啡使用量及镇痛效果比较两组患者的吗啡使用量，并采用VAS[6]评估两组患者鞘内镇痛前及镇痛后7天的疼痛程度，总分为0～10分，得分越高，疼痛程度越强烈；采用自制满意度问卷[7]评估两组患者镇痛前及镇痛后7天的满意度，总分为0～10分，得分越高，满意度越高；采用Spitzer生活质量指数（Spitzer quality of life index，SQLI）[8]评估两组患者镇痛前及镇痛后7天的生活质量，总分为0～10分，得分越高，生活质量越好。

1.3.2 血清炎性因子水平于鞘内镇痛前及镇痛后7天，采集患者空腹静脉血4 ml，取血清，采用酶联免疫法检测血清白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，采用免疫发光法检测血清皮质醇（cortisol，Cor）水平。

1.3.3 不良反应发生率比较两组患者鞘内镇痛治疗期间不良反应的发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 吗啡使用量及镇痛效果比较

观察组患者的吗啡使用量为（5.31±0.65）mg，明显少于对照组的（8.12±1.24）mg，差异有统计学意义（t=13.91，P＜0.01）。鞘内镇痛前，两组患者的VAS评分、满意度评分、SQLI评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；鞘内镇痛后7天，观察组与对照组患者的VAS评分均明显低于本组镇痛前，差异均有统计学意义（P＜0.01）；鞘内镇痛后7天，观察组与对照组患者的满意度评分、SQLI评分均明显高于本组镇痛前，差异均有统计学意义（P＜0.01）；鞘内镇痛后7天，观察组患者的VAS评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；鞘内镇痛后7天，观察组患者的满意度评分、SQLI评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 两组晚期癌症患者鞘内镇痛效果的比较（±s）

表2 两组晚期癌症患者鞘内镇痛效果的比较（±s）

注：a与本组镇痛前比较，P<0.01；b与对照组镇痛后7天比较，P<0.01

指标VAS评分满意度评分SQLI评分时间镇痛前镇痛后7天镇痛前镇痛后7天镇痛前镇痛后7天对照组（n=48）6.28±1.14 3.45±0.60a 4.15±0.64 6.12±0.84a 3.60±0.70 5.21±0.75a观察组（n=48）6.31±1.12 2.74±0.56a b 4.12±0.62 7.24±1.21a b 3.56±0.62 7.16±1.32a b

2.2 血清炎性因子水平比较

鞘内镇痛前，两组患者的血清IL-6、CRP、Cor水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；鞘内镇痛后7天，观察组与对照组患者的血清IL-6、CRP水平均明显低于本组镇痛前，差异均有统计学意义（P＜0.01）；鞘内镇痛后7天，观察组与对照组患者的血清Cor水平均明显高于本组镇痛前，差异均有统计学意义（P＜0.01）；鞘内镇痛后7天，观察组患者的血清IL-6、CRP水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；鞘内镇痛后7天，观察组患者的血清Cor水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 两组晚期癌症患者鞘内镇痛前后血清炎性因子水平的比较（±s）

表3 两组晚期癌症患者鞘内镇痛前后血清炎性因子水平的比较（±s）

注：a与本组镇痛前比较，P<0.01；b与对照组镇痛后7天比较，P<0.01

指标IL-6（pg/ml）CRP（mg/L）Cor（ng/L）时间镇痛前镇痛后7天镇痛前镇痛后7天镇痛前镇痛后7天对照组（n=48）14.54±2.32 9.25±1.32a 7.60±1.16 5.12±0.72a 104.12±21.20 126.25±24.16a观察组（n=48）14.65±2.24 6.32±0.71a b 7.62±1.24 3.24±0.56a b 102.45±20.21 145.25±26.21a b

2.3 不良反应的发生率比较

观察组患者恶心呕吐、瘙痒的发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（χ2=6.544、4.042，P＜0.05）；观察组患者嗜睡的发生率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=14.279，P＜0.01）。（表4）

表4 两组晚期癌症患者治疗期间不良反应的发生情况[ n（%）]

3 讨论

随着麻醉技术的发展，鞘内持续输注系统被广泛应用于临床。吗啡是多学科疼痛专家共识会议推荐的鞘内镇痛一线用药[9]，可越过血脑屏障系统渗入脊髓，选择性地结合脊髓内μ受体，减少阿片受体与P物质的结合，且可持续泵注，获得稳定的药物浓度，发挥镇痛效果[10]。但对于中重度癌性疼痛患者，长期、大剂量应用吗啡会对机体的耐受能力产生影响，诱发恶心呕吐、瘙痒等不良反应，镇痛效果并不理想[11]。

右美托咪定是高选择性新型α2肾上腺能受体激动剂，与α1、α2肾上腺能受体的结合比例为1∶1600，鞘内注射能够提高脊髓α2肾上腺素能受体的浓度，并且对呼吸中枢无抑制作用[12]。研究表明，右美托咪定可通过抑制脊髓背角蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的表达水平而缓解慢性神经痛大鼠的疼痛程度[13]。也有学者报道，鞘内注射右美托咪定可缓解瑞芬太尼诱发的术后大鼠痛觉过敏的程度，且抑制程度具有剂量依赖性[14]。本研究中观察组患者的吗啡使用量明显少于对照组，鞘内镇痛后7天的VAS评分明显低于对照组，这与刘涛[15]的报道相似，提示鞘内注射右美托咪定联合吗啡可减少吗啡使用量，且有助于缓解患者的疼痛。

癌性疼痛受患者心理、生理、病理等多种因素影响。癌性疼痛与炎性反应网络的过度激活密切相关[16]，且放化疗均可刺激机体发生炎性反应[17]。IL-6、CRP为临床常用的炎性反应指标，其在血清中的表达水平与疼痛程度呈正相关。血清Cor水平与下丘脑-垂体-肾上腺素功能相关，其表达水平与疼痛程度呈负相关[18]。IL-6、CRP、Cor的表达水平还与癌症患者的癌因性疲乏密切相关[19]。动物实验表明，鞘内注射右美托咪定可抑制大鼠脊髓胶质白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表达水平，缓解吗啡耐受[20]。临床研究显示，右美托咪定可抑制腹腔镜下子宫恶性肿瘤手术患者的血清白细胞介素-2受体（serum interleukin-2 receptor，SIL-2R）、IL-6、TNF-α的分泌[21]。本研究分析了鞘内镇痛患者的血清IL-6、CRP及Cor水平，结果显示，鞘内镇痛后7天，晚期癌症患者的血清IL-6、CRP水平明显低于对照组，Cor水平明显高于对照组，这与VAS评分结果有良好的匹配性。

综上所述，鞘内注射右美托咪定联合吗啡有助于减少晚期癌症患者的吗啡使用量，缓解癌性疼痛，可能与其可抑制炎性反应有关。本研究的局限性在于缺乏右美托咪定联合吗啡鞘内注射可能作用机制的分析，也缺乏对炎性因子、癌性疼痛的动态观察，需要在后续研究中不断完善。