李秀玉，王 真，李文英
（河北省任丘市华北石油总医院神经内科，河北任丘 062552）
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一组锌依赖的蛋白水解酶族，控制细胞外基质的降解和重塑。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是MMPs家族的重要成员之一，在脑梗死的发生、发展中起重要作用，而且对本病的病情及预后有预测价值。本文就MMP-9与脑梗死的研究进展进行综述，以更好地理解外周血MMP-9水平变化与脑梗死的关系。
1 MMP-9的生物学特性
MMPs是一类活性依赖于锌、钙离子的内肽酶[1]，由巨噬细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞产生，在正常组织中低剂量表达，在特定的生理及病理条件下表达增多，如白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转移生长因子（TGF-β）等可刺激 MMPs合成，MMPs被激活后几乎能降解除多糖外细胞外基质（extrcellularmatrix，ECM）的所有成分，其功能特征包括：①降解ECM成分；②潜在形式是未知的，需要活化；③它们的活性部位包含Zn2+；④它们需要钙以加强稳定性；⑤在中性pH值时起作用；⑥它们能被特异的MMPs组织型抑制剂（tissue inhibitors ofmetalloproteinases，TIMPs）所抑制[2]。 其中 MMP-9 是基质金属蛋白家族的重要成员之一，主要降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型胶原、眀胶、纤维连接蛋白等[3]。MMP-9的活性受酶基因表达、酶原激活及抑制剂的调控。在转录水平，许多生长因子和组织因子（IL-1、血小板源性生长因子、TNF-α等）均可诱导MMP-9合成增加；而TGF-β、肝素、可的松等则抑制MMP-9的合成。MMP-9抑制剂包括内源性MMP组织抑制剂（TIMP-1）和α-巨球蛋白。人为调节MMP-9与TIMP-1之间的平衡，抑制MMP-9、增强TIMP-1，有可能成为治疗脑血管病的新途径。
2 MMP-9在脑梗死中的病理作用
国外通过尸检脑梗死及脑出血患者死亡6 h内的脑组织，发现在梗死、梗死周围的脑组织及出血的脑组织MMP-9水平均显着增高，在梗死脑组织，MMP-9主要位于血管周围，来源于渗出的中性粒细胞及激活的神经胶质细胞，而在梗死周围的脑组织，MMP-9主要来源于神经胶质细胞，提示MMP-9表达增高与脑组织坏死及周围脑组织水肿关系密切[4]。
研究显示，MMP-9在脑缺血-再灌注后表达上升[5]，通过降解基底层的胶原蛋白和层黏连蛋白以及和血-脑屏障相关的紧密连接蛋白（zonulaoccludens-1，ZO-1）[6-7]，破坏血管壁和血-脑屏障的完整性，从而引起脑水肿和梗死后出血发生。
3 脑梗死患者MMP-9的变化趋势
临床研究发现MMP-9随病程进展呈现先升高后逐渐下降至正常水平的动态变化趋势，高峰多出现在发病第2~5天，2周后逐渐降至正常水平。国外研究通过检测脑梗死患者发病后第1、2、4、8天及第12天的血浆MMP-9水平，发现血浆MMP-9水平在脑梗死后第1天即迅速升高，可持续至梗死后第12天[8]。魏汝云等[9]选取124例急性脑梗死患者，测定其发病后24 h内、第5天和第14天时血清中MMP-9的含量，发现脑梗死患者血清中MMP-9含量24 h内迅速上升，第5天达高峰，第14天明显下降，与正常对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。高宝山等[10]用酶联免疫吸附试验双抗体夹心法检测 30例脑梗死患者发病后第 1、3、7、15天的血浆vWF、VEGF、MMP-9的浓度，并选取20名体格检查正常者作为对照组，结果脑梗死组血浆vWF、VEGF、MMP-9浓度显着高于对照组，并且在第1、3、7、15天浓度的变化有显着差异。上述研究均说明MMP-9水平的升高呈动态变化，与脑梗死病程密切相关。
4 MMP-9与脑梗死面积
脑梗死早期诊断至关重要，早期检测MMP-9水平可在CT显示病灶前预测梗死灶体积。章昀等[11]研究显示，血浆MMP-9水平与脑梗死面积呈正相关，而与神经功能缺损程度评分无明显相关性，提示血浆MMP-9水平可以反映脑梗死灶面积大小。高宝山等[10]通过动态监测脑梗死患者血浆MMP-9水平，并比较不同梗死部位及梗死面积患者的血浆MMP-9水平，发现MMP-9水平与脑梗死面积呈正相关，而与梗死部位无关。魏汝云等[9]研究表明，脑梗死面积越大，血清MMP-9水平越高，并随病程变化呈现动态变化，而且在大面积脑梗死组中其动态变化趋势表现最为明显。
5 MMP-9与脑梗死后脑出血转换
脑梗死后的出血性转换是急性缺血性卒中继发的最严重的并发症，使患者的预后恶化及死亡率增高。研究证实，缺血、低氧和再灌注损伤导致血-脑屏障通透性增高以及血-脑屏障完整性破坏是脑梗死后出血性转换的主要机制，而MMP-9在此过程中起重要作用。研究显示，血管周围的中性粒细胞是MMP-9的主要来源；MMP-9在梗死及出血转化区增多，而且激活的MMP-9在出血转化区尤其增高；在缺血区的血-脑屏障微血管基底膜处MMP-9显着增高，而血-脑屏障微血管基底膜的严重降解可使含有MMP-9的中性粒细胞渗出及红细胞溢出，从而导致脑缺血后出血性转换的发生[12]。
溶栓作为急性缺血性脑血管病有效的治疗手段，而溶栓后出血性转换的发生是影响溶栓疗效和安全性的主要因素，因此，了解溶栓后出血性转换的发生机制以降低这一并发症具有重要的临床意义。研究显示，组织纤溶酶原激活物r-PA可促进中性粒细胞释放MMP-9，增强MMP活性，从而导致出血并发症的发生[13]。相反，动物实验发现，在应用tPA治疗脑梗死实验动物前，给予MMP抑制剂能显着降低tPA治疗后出血并发症的发病率和严重程度[14]。这些研究表明，MMP-9参与了tPA溶栓治疗后的出血性转换。同时，国外实验证实，MMP-9基线水平能预示rt-PA治疗后脑实质出血的发生情况[15]。因此，检测发病早期MMP-9浓度可预测溶栓治疗的安全性。
6 MMP-9与脑梗死患者预后的关系
多项临床研究提示MMP-9是判断脑梗死近期预后的重要指标之一。国外研究显示，MMP-9在梗死后第7天水平与NIHSS计分无关，而与梗死后3个月校正的Rankin计分呈正相关，提示MMP-9水平可预测脑梗死患者的近期预后[16]。另有研究显示，基线MMP-9水平与脑梗死当时的脑组织损伤面积无关，而与脑梗死后24 h内脑组织损伤面积的扩大呈正相关；而且MMP-9水平与基线状态的NIHSS计分无关，但与随后神经学上的结局呈正相关，即MMP-9水平越高，患者的预后越差，提示MMP-9可对脑梗死患者的预后有预测价值[17]。魏汝云等[9]的研究也表明脑梗死急性期血清MMP-9水平、白细胞计数可能与脑梗死患者近期预后有密切的关系。
综上所述，MMP-9与脑梗死关系密切，不仅参与了脑组织的损伤、脑梗死后血-脑屏障的破坏、周围脑组织的水肿，而且在脑梗死后发生出血性转换中起重要作用；而且MMP-9可预测脑梗死后出血转换、溶栓治疗后脑出血并发症的发生及脑梗死患者的预后，对指导临床治疗有重要意义。
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