周庆生 唐天驷 杨惠林 曹 成 胡 海 黄永丰 张 娟
苏州大学附属第一医院骨科，江苏苏州 215006
踝关节骨折是人体最常见的关节内骨折之一，青壮年最易发生，手术治疗踝关节骨折的目的是恢复关节正常解剖结构，提供充分稳定以便早期活动。但骨折及手术创伤造成的急性剧烈疼痛、功能活动受限，使患者产生一系列特殊的心理变化，如恐惧、焦虑，继而影响骨折内固定术后的康复训练。本实验通过观察行踝关节骨折内固定术的患者使用塞来昔布联合曲马多的疼痛评分和不良反应等指标，研究塞来昔布联合曲马多在踝关节骨折内固定术后的镇痛效果。现将情况总结报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究为单盲临床观察病例分析。纳入标准：①诊断为单纯踝关节骨折患者；②均行手术切开复位内固定术；③X 线及CT等辅助检查诊断明确。排除标准：①合并其他骨折；②心、肺等功能不良及有溃疡病史患者；③保守治疗者；④有其他手术禁忌证者。
纳入2009年12月～2011年3月苏州大学附属第一医院骨科和安徽省淮南市中医院符合上述标准的患者47例。将其分为两组：塞来昔布+曲马多联合口服用药组（A组），共25例，男 17例，女8例，年龄 17～71岁，平均 40岁；单独应用曲马多组（B组），共22例，男18例，女4例，年龄18～73岁，平均43岁。两组性别、年龄、体重、术前VAS 评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。
表1 两组一般资料比较（±s）
表1 两组一般资料比较（±s）
组别 例数 性别（男/女，例）年龄（岁）体重（kg）术前VAS评分（分）A组B组25 22 17/8 18/4 38.3±6.3 39.1±5.7 69.7±5.4 71.2±5.9 7.32±0.81 7.18±0.62
1.2 方法
A组禁食禁水期过后，定时口服塞来昔布胶囊（Pfizer Pharmaceutical LLC 生产，批号 1000301）200 mg/次+曲马多胶囊（FarmaceuticiFormentiS.p.A 生产，批号 249A03）50mg/次，1次/12 h。B组在术后疼痛要求镇痛时，口服曲马多胶囊100 mg/次；必要时可肌内注射曲马多注射液，100 mg/次。
表2 两组术后VAS评分比较（分，±s）
表2 两组术后VAS评分比较（分，±s）
注：与B组比较，aP＜0.05
组别 例数 6 h 12 h 18 h 24 h 30 h 36 h 42 h 48 h A组B组25 22 3.88±1.01 4.96 ±2.99 4.88±1.39 5.51±2.71 4.50±2.79 5.91±2.21 3.28±2.21a 5.87±2.89 4.37±2.57 4.97±1.38 2.82±0.61a 4.47±1.33 2.58±1.91 3.73 ±1.39 1.98±0.80 2.29±0.11
1.3 观察指标
采用视觉模拟评分法（visual analog scale，VAS）评估术后48 h 内镇痛效果，并询问术后有无恶心、呕吐等不良反应。
1.4 统计学方法
采用SAS 8.2 软件对实验数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用 t检验，以 P＜0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组术后VAS 评分比较
两组术后VAS 评分比较，A组镇痛效果明显优于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组术后24、36 h VAS评分比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），提示如在合理时间点给药，可能会进一步增加镇痛效果，减轻药物副作用。见表2。
2.2 两组术后不良反应比较
A组25例患者中发生恶心、呕吐2例，症状较轻，予以心里安慰、密切观察病情变化后好转，不影响继续用药；B组22例患者中有10例发生恶心、呕吐，予以甲氧氯普安注射液（江苏鹏鹞药业有限公司生产，批号0909221）10 mg 肌内注射后症状缓解；A组术后不良反应例数显着低于B组（P＜0.05）。
3 讨论
踝关节骨折大多伴有严重的软组织损伤，以致局部肿胀明显，往往于受伤后1～3 d 形成张力性水泡，这严重影响了手术区域的皮肤条件，且延误手术时间，使患者的住院时间延长，费用增加，因此对踝关节骨折，应尽早行急诊切开复位固定（6～8 h 内）[1]。踝关节骨折术后易出现的问题早期为疼痛和肿胀，后期为关节活动受限[2]，如果踝关节骨折术后因疼痛导致康复过迟或者康复锻炼不到位，会导致关节周围关节囊及韧带粘连挛缩，严重影响踝关节的伸屈功能恢复。康复训练是通过肌肉的收缩来促进血液循环、消肿，并促进骨折愈合和关节功能恢复的，如果能在无痛状态下康复锻炼会加速局部微环境向有利于关节软骨修复的方向发展。
患者炎症介质和致痛物质如缓激肽、前列腺素、组胺、5-羟色胺等的释放是由创伤、手术等伤害性刺激及炎症反应所导致，这些物质能直接刺激神经末梢导致疼痛，增加疼痛感受器的敏感度，从而出现周围性痛觉过敏；同时产生中枢神经敏化，即中枢神经系统对伤害刺激的敏感性增强[3]。踝部骨折内固定术后疼痛处理是比较棘手的问题，它可以影响患者术后的恢复和对手术效果的评价。当今，疼痛治疗已趋向多模式、平衡镇痛，不同作用机制和作用靶点的止痛药物联合应用以减轻术后疼痛，取得了良好的效果。
曲马多是一种非麻醉性中枢镇痛药，通过激动阿片受体[4]和抑制单胺类神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取产生镇痛作用[5]。曲马多在体内的代谢，主要在肝脏代谢产生0-去甲基曲马多（M1）和N-去甲基曲马多（M2），其中的M1是目前已知的唯一有活性的代谢产物，且其药理活性明显强于母体药物。研究结果表明，M1 镇痛作用是其母体药物的2～4倍，与林阿片受体的亲和力是母体药物曲马多的300倍，因此在曲马多镇痛机制中，本研究认为阿片受体介导镇痛效应的主要物质是M1。曲马多与阿片受体亲和力极低，与吗啡、芬太尼等麻醉性镇痛药在发挥镇痛作用时相比，对呼吸和心脏抑制轻，长期应用，耐受、成瘾危险性较小，是很有前途的非麻醉性镇痛药。曲马多片临床用于治疗各种组织器官的中度、重度疼痛已获得了良好的效果。曲马多片在体内需达到一定的药物剂量，才能获得满意的镇痛效果，并且在单一途径中的镇痛作用相对较弱。研究表明，曲马多静脉镇痛的效果与哌替啶相当，约为1/10 吗啡镇痛效果。曲马多的镇痛效果和恶心呕吐等副作用的发生与其他阿片类药一样存在着明显的个体差异。曲马多术后镇痛最常见的不良反应是恶心呕吐，在本研究中10例患者出现了明显的恶心呕吐症状。
非甾体类抗炎药的镇痛作用机制[6]可能与以下因素相关：①可激活体内一种或多种内源性阿片的途径，刺激释放脑内β-内啡肽；②选择性抑制中枢神经系统环氧化酶（Cox）活性，尤其是近年来发现的Cox-3、Cox-1的裂变体可能是对乙酰氨基酚特异性的中枢作用部位；③抑制合成中枢NMDA 或P 物质介导的一氧化氮；④作用于脑内下行抑制系统，激活5-羟色胺受体通路，抑制脊髓伤害性信号的传递，从而发挥止痛及抗炎作用。西乐葆为特异性Cox-2抑制剂，由于其独特的药理学特性，克服了传统的非甾体类抗炎药物的缺点，提高了胃肠道的安全性，对血小板影响轻微，不影响出血时间。塞来昔布可抑制前列腺素（PG）的早期产生，削弱痛觉过敏，减轻手术相关炎症，并与阿片类药物协同镇痛，减少阿片类药物的应用，将镇痛效果维持、延伸至术后炎症阶段[7]。
采用联合给药的方式不仅能有效地缓解严重的急性疼痛和神经病理性疼痛，而且联合给药较单独应用，所用的剂量要小，因此提高了治疗的耐受性，也降低了副作用的发生率。试验结果表明，与单独使用曲马多相比，术后联合用药使患者在术后疼痛感明显减轻，差异有统计学意义（P＜0.05）。不良反应联合用药优于单独应用曲马多，差异也有统计学意义（P＜0.05）。
随着生物医学模式的转变，在注重镇痛生理质量的同时，要兼顾心理、社会效应。术后剧烈的疼痛不仅给患者造成精神上的创伤[8]，且术后剧烈的疼痛可能影响呼吸、循环系统等功能，甚至导致严重的并发症[9]。部分患者因术后疼痛明显而长期卧床导致相关并发症，如肺部感染、尿路感染、压疮、下肢深静脉血栓形成，长期卧床还可导致全身骨量丢失从而引起骨质疏松等；另外疼痛还是影响患者术后功能锻炼的重要因素；疼痛可能产生抑郁等心理问题从而影响治疗效果。术后联合用药可明显改善踝关节骨折内固定术后疼痛症状，提高满意度，减少术后呕吐，为早期功能锻炼提供条件，因此本研究认为术后联合应用塞来昔布和曲马多对踝关节骨折急诊手术患者的镇痛作用明显，可以减少传统镇痛药物的使用及由此带来的副作用，提高术后康复效果，值得临床推广使用。
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