达英-35与二甲双胍联合治疗对多囊卵巢综合征患者内分泌系统的影响及其效果分析

梁逊莹 黄武炎 许慧芳 王 丽

1.广东省珠海市妇幼保健院药学部，广东珠海 519000；2.广东省珠海市妇幼保健院检验科，广东珠海 519000

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，以持续无排卵、雄性激素过多、胰岛素抵抗和卵巢多囊性改变为主要特征，是导致女性月经紊乱、不孕肥胖的主要原因之一[1]。PCOS 始发于青春期、生育期，临床表现主要为月经稀发、闭经、不排卵、不孕、多毛及痤疮等。高雄激素、胰岛素抵抗（IR）及伴随的代偿性高胰岛素血症（HI）是PCOS 的重要表现，其发病率占生育妇女的5%～10%，占无排卵不孕的25%～30%，是导致排卵异常性不孕的最常见原因[2]。 由于PCOS 病因不明确，临床表现多样，目前治疗方案主要是对症治疗，降低血浆胰岛素水平，减轻高雄激素症状，改善患者的内分泌代谢[3]。

二甲双胍是降糖药的一种，能增强胰岛素敏感性，发挥胰岛素的降血糖作用，有效降低患者体内胰岛素水平。 达英-35 降低雄激素水平，有利于患者体内正常激素的维持及各功能的恢复。两药联合应用能增强其作用效果，弥补各自的不足，利于病情的治疗及恢复[4]。

本文通过观察比较PCOS 患者治疗前后各项内分泌代谢指标的变化，明确达英-35 联合二甲双胍对PCOS 的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012 年1 月～2013 年6 月来广东省珠海市妇幼保健院妇科门诊就诊的PCOS 患者90 例，年龄17～35 岁，平均28 岁，月经不规则80 例，闭经24 例，多毛、痤疮63 例。 PCOS 诊断采用鹿特丹ESHRE/ASRM 主办的PCOS 协调会上的诊断标准[5]，下列3 项符合其中2 项即可成立：①排卵少或不排卵；②有高雄激素血症的临床和（或）生化特征；③超声检查有多囊性卵巢。 对于多囊性卵巢的超声诊断，经阴道超声可见到≥12 个直径在2～9 mm 的卵泡，或卵巢体积增大（＞10 mL）。 排除其他引起高雄激素血症的疾病者（先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤、库欣综合征等），所有患者肝、肾功能均正常，且3 个月内未使用激素类药和对胰岛素有影响的药物。

1.2 治疗方法

所有患者均于撤退性出血或月经周期第5 天服用达英-35（炔雌醇环丙孕酮，德国先灵公司），每晚入睡前服用1 片，连续服用3 周后停药，于下次撤退性出血或月经第5 天始开始另1 个疗程，连续用药3 个疗程；同时口服二甲双胍（商品名：格华止，上海施贵宝，批号：1206089 ）500 mg/次，3 次/d，饭前30 min 服用，连服3 个月。

1.3 观察指标

记录患者服药前及停药后临床症状与月经恢复情况。所有病例均于治疗前及治疗第3 周期月经来潮第2～4 天测定血清卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、黄体生成素（LH）、孕酮（PRGE）、垂体泌乳素（PRL）、睾酮（T）、空腹胰岛素（FIN）。 所有患者均晨起空腹采集静脉血8 mL，3000 r/min 离心，分离血清进行相关指标的测定。 其中LH、T、FSH、PRL、PRGE 通过全自动免疫化学发光法测定；FIN 用化学发光免疫比浊法测定。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11.5 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对t 检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCOS 患者临床症状及月经恢复治疗前后的变化

PCOS 患者治疗后63 例多毛、痤疮症状均比治疗前明显改善，80 例月经不规则患者中65 例月经恢复且规则，24 例闭经患者治疗后18 例月经来潮。

2.2 PCOS 患者内分泌指标治疗前后的变化

PCOS 患者联合用药治疗后血清LH、T、FIN 水平比治疗前明显下降，与治疗前比较差异有高度统计学意义（P ＜0.01）；E2、FSH、PRGE、PRL 水平下降不明显，与治疗前比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。 见表1。

表1 PCOS 患者内分泌指标治疗前后的变化（±s）

表1 PCOS 患者内分泌指标治疗前后的变化（±s）

注：PCOS：多囊卵巢综合征；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇；LH：黄体生成素；PRGE：孕酮；PRL：垂体泌乳素；T：睾酮；FIN：空腹胰岛素

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3 讨论

3.1 PCOS 的发病机制

PCOS 是妇科常见的内分泌代谢性疾病，是以高雄激素血症、长期无排卵、胰岛素抵抗、卵巢多囊性改变为主要特征，病因尚未十分明确，目前认为可能与内分泌功能紊乱、丘脑下部垂体平衡失调有关，由于精神紧张、药物作用以及某些疾病等的影响，使丘脑下部分泌促性腺激素释放激素失去周期性，以致垂体分泌的促性腺激素比例失调，造成卵泡虽然发育但不成熟也不排卵，成为囊状卵泡[6]。 卵巢因为没有定期排卵，因此只能分泌出雄激素和雌激素，无法分泌出孕激素。 卵巢内的雌激素会激发子宫内膜增生，而孕激素则让子宫内膜产生分泌的功能。假如子宫内膜受到雌激素的长期作用却没有孕激素刺激，子宫内膜就会出现癌变及增生过长，对患者危害较大[7]。

现代医学认为，胰岛素血症及胰岛素抵抗（IR）是PCOS 患者糖代谢异常和生殖功能障碍的病理基础，而高雄激素血症与IR 又密切相关[8]。 IR 是指生理水平的胰岛素与其特异性受体结合后所产生的生物效应低于正常，机体为维持血糖的正常水平，代偿性地增加胰岛素的分泌，造成高胰岛素血症。 高胰岛素可抑制LH 水平升高后对卵巢LH 受体的降调节作用，而加强LH 促使卵泡膜细胞分泌雄激素的作用。 而高雄激素的卵泡内环境会抑制优势卵泡发育，促进卵泡闭锁，或使卵母细胞过早完成减数分裂，排出过熟的卵子，不易受孕和着床[9]。此外，雄激素升高抑制SHGB的合成，因而游离睾酮和游离雌二醇增加，促进脂肪细胞生长，而雄激素有抑制α-肾上腺素能受体的作用，抵抗脂肪分解，导致脂肪积聚。 过多的脂肪积聚将导致脂代谢异常，并使胰岛素的敏感性下降。由此可见，降低雄激素和减轻胰岛素抵抗是治疗PCOS 的关键。

3.2 达英-35 对PCOS 的影响

口服型避孕药达英-35，每片含醋酸环丙孕酮（CPA）2 mg、乙炔雌二醇（EE）0.035 mg。 其中的CPA是人工合成的17-孕酮的衍生物，通过下丘脑-垂体轴的反馈作用，抑制垂体促性腺激素的分泌，尤其是LH 的分泌，调整LH/FSH 紊乱，从而促黄体生成素和促卵泡生成素都降低，减少雄激素分泌；同时抑制P450c17 和17-20 裂解酶活性，减少雄激素合成。CPA还可以降低5a-还原酶活性，从而抑制睾酮和双氢睾酮的作用：在靶器官竞争雄激素受体，阻断外周雄激素的作用。 其所含的乙炔雌二醇（EE）能升高血液中的性激素结合球蛋白（SHBG）水平，进而使游离雄激素减少，雄激素的生物利用度降低[2]。 达英-35 除抑制LH 释放降低雄激素水平外， 还可以使高LH 所致囊性增大的卵巢体积缩小，恢复月经周期，并使卵巢恢复自然排卵[10]。 本组观察结果显示PCOS 患者治疗后血清E2、FSH、PRL、T、LH 水平均低于治疗前，其中T、LH 明显下降（P ＜0.01），多毛、痤疮症状明显改善。但有研究表明达英-35 在减少雄激素的同时并不能显着改善PCOS 的胰岛素抵抗状态，且不能改善与PCOS有关的脂代谢[11]。

3.3 二甲双胍对PCOS 的影响

二甲双胍为胰岛素效能增强剂，是治疗糖尿病的双胍类常用药物，通过抑制肝脏葡萄糖产生，降低肠道葡萄糖吸收从而降低血糖，同时可增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，加强周围组织对胰岛素的敏感性，通过在受体后水平提高INS 的敏感性，从而减轻IR，降低因IR 导致的代谢性高胰岛素血症。 而对于血糖正常的患者不会引起低血糖[12]。 本组患者治疗3 个月后FIN 水平明显降低，表明随着IR 的改善，高胰岛素血症得到纠正。 对PCOS 患者，二甲双胍引起胰岛素水平的降低减轻了胰岛素对LH 的刺激作用，使LH 水平下降，进而改善机体的激素紊乱。 二甲双胍还可以降低P450C17a 活性， 增加性激素结合球蛋白的合成，从而使总的雄激素和游离的雄激素浓度降低。 有研究发现，二甲双胍不仅能协同达英-35 降低雄激素水平，又能弥补口服达英-35 削弱胰岛素敏感性及增加体重的不足[13-15]。

本研究显示，90 例PCOS 患者经达英-35 联合二甲双胍治疗后，月经恢复规则，多毛、痤疮症状明显减轻，血清中T、LH、FIN 水平下降明显，胰岛素敏感性增加。 说明达英-35 与二甲双胍联合用药治疗能降低高雄激素，减轻胰岛素抵抗，改善PCOS 患者机体的内分泌环境，使卵巢功能得到改善，从而提高排卵率、妊娠率，是治疗PCOS 的理想方法。

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