潘锋

由中国临床肿瘤学会（CSCO）、国家癌症中心等主办的“第二十三届全国临床肿瘤学大会暨2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会”，9月19日在北京开幕，年会同时在北京、上海、广州、哈尔滨、武汉分设五个会场，按不同肿瘤专业领域进行学术交流。开幕式上CSCO副理事长、东部战区总医院（原解放军八一医院）秦叔逵教授作了题为《原发性肝癌药物治疗研究进展—中国学者的贡献》的主题报告，秦叔逵教授从中国肝癌的概述、中国开展的肝癌研究、中国学者的重要贡献和中国学者走向世界等四个方面，介绍了我国肝癌药物治疗临床研究的发展历程和取得的创新成果。秦叔逵教授说，近年来在肝癌药物治疗临床研究领域中国学者走在了世界的前列，取得的一系列成果改变了肝癌的治疗策略、实践和结局，为患者提供了更长的生存获益。

中国从追赶到引领

秦叔逵教授首先介绍说，我国是原发性肝癌（HCC）的重灾区，中国肝癌患者新发病例和死亡人数均超过世界的50%。肝癌早诊困难，进展迅速，确诊患者仅有约15%可以手术，肝癌局部治疗后容易复发转移，治疗棘手，预后极差，目前肝癌5年总体生存率仅为12.1%，而晚期肝癌的自然生存期仅有3～4个月。国内外肝癌治疗的基本策略和方法是，70%～80%的中晚期肝癌主要依靠化疗、靶向药物和免疫治疗等系统性治疗，20%～30%患者可接受手术切除、肝移植和局部消融治疗。

秦叔逵教授说，中国肝癌与西方肝癌有所不同，具有高度异质性，多数分期晚，预后差，生存期极短，患者临床治疗需求迫切，因此加强抗肝癌药物治疗临床研究就显得尤为重要。作为中国肝癌药物治疗临床研究的开路先锋，我国老一辈肿瘤学家吴孟超院士、孙燕院士、管忠震教授等作出了不可磨灭的贡献，在他们的指导和带领下中国学者积极参与国际、国内肝癌药物治疗多中心临床试验研究，边学边干边总结，并作出许多重要贡献，提高了我国肝癌的诊疗和研究水平。

秦叔逵教授回忆道，2000年他刚从美国MD Anderson癌症中心学成归国，孙燕院士作为主要研究者便带领他开展了“磁导向载体阿霉素介入治疗原发性肝癌的临床研究”，这也是中国参与的首个肝癌国际多中心临床研究。“不过，那时候中国的研究者主要还是参与国际研究，追随国际研究者，之后才逐渐有了自己的思考和地位。”秦叔逵教授说。

秦叔逵教授在报告中介绍了CheckMate-459研究、SEARCH研究、AHLEP研究、KEYNOTE-240研究、KEYNOTE-394亚太区肝癌的Ⅲ期研究、BRISK-FL研究、REFLECT研究、IMbrave150研究等多个大型国际多中心的研究情况，这些研究既有成功者也不乏失败的案例。秦叔逵教授详细分析了上述研究在试验方案设计、临床终点选择、入组操作过程以及疗效和安全性评估上的经验和教训并特别指出，东西方肝癌治疗研究不能混为一谈，肝癌治疗过程中不应轻视对肝炎等基础肝病的管理，研究设计上不能盲目追求优效设计，只有合理的预期才能获得成功。

“在肝癌药物治疗临床研究领域中国学者已经从重在参与的‘跑龙套逐步成长为‘弄潮儿，随着中国科研实力的发展中国学者带来的不止是重要贡献，而是走向世界，引领潮流，现在已经走在了全球肝癌药物临床研究的前列。”秦叔逵教授说。

秦叔逵教授介绍，在刚刚结束的2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，在500多篇肝癌相关投稿中仅有3项研究入选大会口头报，其中有2项为中国学者主导开展的和由民族药企自主研发的创新药物研究结果报告，另外一项国际研究中国学者也是主要参与者。中国学者在ASCO大会上以口头报告形式向全球发布了多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的研究结果，研究达到了预期的主要研究终点OS。

秦叔逵教授说，在肝癌药物治疗临床研究过程中我国学者独立思考，遇到问题时从不人云亦云。2017年国内外有学者报道称，在I期临床试验中发现卡瑞丽珠单抗可引起超过70%的患者出现独特的“毛细血管瘤”且机制不明，对这一现象引起学术界议论纷纷并由此引发一系列后续反应，资助这一研究的企业提出要求立刻终止研究合作。对此，中国学者及时启动反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）研究，经过临床仔细观察和多方面分析发现，该反应并不是毛细血管瘤，而是免疫治疗的皮肤不良反应所造成的毛细血管增生，中国学者从形态学和病理学等方面给出了详细的病理诊断报告。研究结果显示，RCCEP的发生与ORR、PFS和OS均呈正相关，可提示患者治疗的有效性。

中国学者的重要贡献

“我国学者从中国国情出发，在注重中国肝癌的异质性，严格把控研究关键因素和在入组病例数量、质量和速度并重，以及发扬和继承传统医学，深入研究中药制剂在肝癌辅助治疗等方面作出了特殊的贡献。”秦叔逵教授说。

秦叔逵教授分别介绍说，首先中国专家在研究中十分注重中国肝癌的异质性问题。在亚洲特别是中国的HCC在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期、治疗策略及预后等方面，都与欧美有着显着差异，即具有高度的异质性。如在肝癌病因学方面，东方肝癌的致病原因在病毒感染、发病环境、代谢性疾病、遗传因素等方面与西方肝癌明显不同，正是由于东西方肝癌具有异质性，不但诊断、治疗不能生搬硬套欧美学者经验，研究中也不能把东西方肝癌混为一谈。

2007年，索拉非尼治疗晚期肝癌能够获得成功，其中一个非常重要的原因就是区别研究了东西方肝癌的高度异质性。秦叔逵教授在研究设计之初提出东西方肝癌自然病程、诊断、治疗、预后完全不同，混为一谈可能会导致入组控制差，造成研究失败。因此，他作为全球科学委员会成员和台湾地区郑安理教授提议，将研究分为针对西方肝癌的SHARP研究和针对亚太地区的中国患者的Oriental研究。SHARP和Oriental研究显示，尽管索拉非尼都可以延长晚期HCC患者的总生存期，但东西方肝癌的生存数据明显不同。基于这一研究索拉非尼在欧美和中国相继获批，索拉非尼作为首个分子靶向治疗药物开启了肝癌靶向治疗之路，造福了广大肝癌患者。而在后续开展的一系列晚期肝癌临床研究中，凡是将东西方患者混为一谈的都没有能够取得优效结果，如纳武利尤单抗二线治疗晚期肝癌的确认性研究CheckMate-459研究之所以失败，就是没有区分东西方肝癌。

第二是中国学者严格把控研究的关键因素，多次在国际上强调抗病毒治疗的重要性，强调重视分层及预设分析因素，尤其是研究终点的选择。既往研究证实不重视基础肝病管理，不要求规范化抗病毒治疗的研究不宜达到预期结果。SEARCH研究是一个由于忽视对肝脏基础疾病治疗而导致研究失败的典型案例，研究过程中未对HBV/HCV感染者进行监测和抗病毒治疗，国际科学委员会分析认为该研究失败的主要原因是没有控制好基础肝病，因而显着影响到了试验结果。相反在我国学者牵头的AHLEP研究中，对HBV/HCV感染者进行了全程监测和规范化抗病毒治疗，重视保肝利胆和防治并发症，因此取得了成功。结果显示达到了预期主要终点OS优效，达到了次要研究终点PFS优效，目前抗病毒治疗已开始逐渐得到国际认可。

秦叔逵教授认为，在研究设计中要充分重视分层及预设分析因素，在帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌的确认性研究KEYNOTE-240中，预设了两个研究终点，希望“一石两鸟”但最终“鸡飞蛋打”，KEYNOTE-240研究的失败就充分说明了重视分层和预设分析因素的重要性。而中国学者领衔的KEYNOTE-394研究，在设计中对于入组的亚太区肝癌患者采用了OS作为单终点，降低了预期，提高了风险比，扩大了样本量，设计了中期分析、预设敏感性分析和全程抗HBV管理等，从而规避了KEYNOTE-240研究的主要缺陷，避免了东西方肝癌混杂。目前该研究已结束入组，预期可能达到阳性结果。

秦叔逵教授指出，预期太高，盲目追求优效设计同样会导致研究失败。如BRISK-FL研究失败未能达到预设的OS优效，仅达到非劣效。中国学者领衔的REFLECT研究预期合理，设定为非劣效试验，最终在主要终点OS上达到非劣效，而各项次要指标达到优效，由此仑伐替尼在多国顺利上市，现在仑伐替尼与PD-1单抗的联合治疗初显曙光。

第三是近年来中国学者大步走向世界舞台，积极参与国际多中心临床研究，在索拉非尼、瑞格非尼、仑伐替尼、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗+贝伐单抗和帕博利珠单抗等的肝癌治疗临床研究中，中国团队和患者都发挥了重要的作用。如在“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比索拉非尼在不可切除HCC患者中的III期IMbrave150研究”中，中国学者对研究入组的贡献不容忽视。中国团队的入组病例占全部病例的39%，入组时间仅10个月，194例均纳入有效性分析，IMbrave150研究中国团队入组病例数量、质量和速度居全球各国之首。

第四是独树一帜的重视系统化疗获得国际认可。2000年初，秦叔逵教授团队注意到亚硝酸注射液在淋巴癌治疗中的作用，之后在孙燕院士的大力支持下很快发起了三氧化二砷注射液在中晚期HCC中的相关临床研究，该研究在全国多个中心开展并于2004年获得成功。基于这一研究亚砷酸注射液获得国家食药监局（SFDA）批准，增加了晚期肝癌适应证，亚砷酸注射液也成为全球首个获得国家药监部门批准用于治疗肝癌的化疗药物。

紧接着从2006年开始秦叔逵教授和孙燕院士牵头开展了EACH研究，EACH研究是中国学者自己设计和主导的第一个肝癌药物治疗国际多中心临床研究，旨在对比FOLFOX4方案与DOX单药治疗晚期肝癌，研究结果在2010年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会均以重要口头报告推荐，成为中国首次在国际大会上做口头报告宣布的研究结果。基于EACH研究结果，该方案获得国家药监局的批准并相继被国家卫生健康委员会、CSCO指南以及美国、日本、韩国的临床指南所收录和推荐。目前，FOLFOX化疗联合免疫治疗卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肝癌的全国多中心Ⅲ期的临床研究正在开展。

第五是中国学者在传统中药上也做了很多研究，2018年英国胃肠病学会会刊《胃肠病学》（Gut）发表了华中科技大学同济医学院陈孝平院士牵头组织的，全国39家中心共同参加的一项对现代中药制剂槐耳颗粒的大样本临床试验结果，该研究样本量达到1044例且随访时间长达96周。研究显示，槐耳颗粒能够降低33.1%的复发死亡风险，填补了肝癌术后辅助治疗无药可用的空白，成为全世界首个被药监部门批准的药物，这一研究为现代中药制剂能够治疗肝癌提供了科学证据。

不忘初心  砥砺前行

在9月19日举行的开幕式上，秦叔逵教授荣获CSCO年度最高荣誉——“中国临床肿瘤学年度成就奖”，这是继2014年之后秦叔逵教授再次获得年度成就奖。

哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授代表大会宣读颁奖词：“秦叔逵教授自幼受杏林世家的熏陶，立志继承从医。45年来风雨兼程，锲而不舍，始终工作在肿瘤诊疗的第一线，练就了精湛的技艺，仁心仁术、治病救人;同时，能紧密结合实践积极开展临床试验和转化研究，着作甚丰，硕果累累。经过评委会无记名投票评选，授予秦叔逵教授2020年度‘中国临床肿瘤学年度成就奖。”

数十年来秦叔逵教授带领东部战区总医院全军肿瘤中心团队参与开展了近300项国际国内多中心临床试验，其中牵头达126项。秦叔逵教授长期主攻原发性肝癌，从现代中药到系统化疗，从分子靶向到免疫治疗，从制订诊疗规范到进行临床试验付出了巨大努力，为提高我国肝癌领域的临床实践和研究水平作出了重要贡献。秦叔逵教授不忘初心，砥砺前行，持续创新，屡创佳绩。仅2019年9月至今，秦叔逵教授就主导完成了5项肝癌大型临床研究，其中在2项国际研究中担任全球科学委员会成员和中国Leading PI，3项全国研究任总PI，他带领的多中心协作组精诚合作，多项研究相继取得成功。两项重磅研究结果分别发表于《新英格兰医学》和《柳叶刀·肿瘤学》杂志，且药物已获得美国FDA或国家药品监督管理局的批准上市。多项成果对于改变肝癌治疗策略和结局具有重大的科学意义和实用价值，被国际国内权威肝癌诊疗临床规范或指南收录和推荐。

秦叔逵教授介绍说，据科睿唯安和《E药经理人》的统计，2020年上半年中国各类临床试验的数量已经超过美国，达到3500项。从中国肝癌药物治疗临床研究发展历程来看，近3年来的发展速度超过了过去30年的进展。ClinicalTrial网登记显示，2005年中国只有8项肝癌药物临床研究，而到了2019年已经达到80项，约占全球肝癌药物临床研究的60%，中国肝癌药物至临床研究发展的速度与进步已不可同日而语。随着晚期肝癌药物治疗临床试验的不断成功和越来越多的新药陆续获批上市，肝癌的治疗策略、实践和结局也发生了改变，更多的患者得到了更长期的生存获益。秦叔逵教授强调，虽然通过诸多学者的共同努力我们已经摘掉了肝癌“癌中之王”的帽子，但也要清醒地看到与乳腺癌、肺癌等治疗领域的快速发展相比肝癌治疗仍存在较大的差距，任重而道远。

在谈及未来肝癌药物临床试验和治疗的发展趋势时，秦叔逵教授说，首先，期待转化研究和分子分型的突破;第二，多学科合作，多种方法和多种药物的综合治疗是发展方向，特别是以免疫治疗为主导的联合治疗;第三，不仅要针对晚期肝癌开展姑息治疗研究，也要积极探索术前术后新辅助或辅助治疗策略，将抗肿瘤治疗与基础肝病控制相结合，实现对肝癌的全过程全方位管理。

专家简介

秦叔逵，教授，博士生导师，东部战区总医院肿瘤内科主任医师。国际肿瘤免疫学会（SITC）理事、亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事、中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长。长期从事肝癌、胃肠间质瘤等研究和临床工作，积累了丰富的临床和研究经验。